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Sodio, potassio, calcio, bicarbonato e l'equilibrio dei fluidi nel sangue sono alla base del mantenimento delle funzioni fisiologiche dell'organismo. La ricerca sui disturbi dello ione magnesio è carente. Già negli anni '80, il magnesio era noto come "l'elettrolita dimenticato". Con la scoperta di canali e trasportatori specifici del magnesio, nonché la comprensione della regolazione fisiologica e ormonale dell'omeostasi del magnesio, la comprensione del ruolo del magnesio nella medicina clinica è in costante approfondimento.

Il magnesio è fondamentale per la salute e la funzionalità cellulare. Il magnesio si trova tipicamente sotto forma di Mg2+ ed è presente in tutte le cellule di tutti gli organismi, dalle piante ai mammiferi superiori. Il magnesio è un elemento essenziale per la salute e la vita, in quanto è un importante cofattore dell'ATP, la fonte di energia cellulare. Il magnesio partecipa principalmente ai principali processi fisiologici delle cellule legandosi ai nucleotidi e regolando l'attività enzimatica. Tutte le reazioni ATPasi richiedono ATP Mg2+, comprese le reazioni legate alle funzioni di RNA e DNA. Il magnesio è un cofattore di centinaia di reazioni enzimatiche nelle cellule. Inoltre, il magnesio regola anche il metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine. Il magnesio è coinvolto nella regolazione della funzione neuromuscolare, del ritmo cardiaco, del tono vascolare, della secrezione ormonale e del rilascio di N-metil-D-aspartato (NMDA) nel sistema nervoso centrale. Il magnesio è il secondo messaggero coinvolto nella segnalazione intracellulare e un regolatore dei geni del ritmo circadiano che controllano il ritmo circadiano dei sistemi biologici.

Nel corpo umano sono presenti circa 25 g di magnesio, immagazzinati principalmente nelle ossa e nei tessuti molli. Il magnesio è un importante ione intracellulare e il secondo catione intracellulare più grande dopo il potassio. Nelle cellule, il 90-95% del magnesio si lega a ligandi come ATP, ADP, citrato, proteine ​​e acidi nucleici, mentre solo l'1-5% del magnesio intracellulare è presente in forma libera. La concentrazione intracellulare di magnesio libero è di 1,2-2,9 mg/dl (0,5-1,2 mmol/l), simile alla concentrazione extracellulare. Nel plasma, il 30% del magnesio circolante si lega alle proteine ​​principalmente attraverso gli acidi grassi liberi. I pazienti con livelli elevati di acidi grassi liberi a lungo termine presentano in genere concentrazioni ematiche di magnesio inferiori, che sono inversamente proporzionali al rischio di malattie cardiovascolari e metaboliche. Le variazioni degli acidi grassi liberi, così come i livelli di EGF, insulina e aldosterone, possono influenzare i livelli ematici di magnesio.

Esistono tre principali organi regolatori del magnesio: l'intestino (che regola l'assorbimento alimentare del magnesio), le ossa (che immagazzinano il magnesio sotto forma di idrossiapatite) e i reni (che regolano l'escrezione urinaria del magnesio). Questi sistemi sono integrati e altamente coordinati, e insieme formano l'asse intestino-osso-rene, responsabile dell'assorbimento, dello scambio e dell'escrezione del magnesio. Uno squilibrio del metabolismo del magnesio può portare a esiti patologici e fisiologici.

Gli alimenti ricchi di magnesio includono cereali, fagioli, frutta secca e verdure a foglia verde (il magnesio è il componente principale della clorofilla). Circa il 30-40% dell'apporto alimentare di magnesio viene assorbito dall'intestino. La maggior parte dell'assorbimento avviene nell'intestino tenue attraverso il trasporto intercellulare, un processo passivo che coinvolge giunzioni strette tra le cellule. L'intestino crasso può regolare finemente l'assorbimento del magnesio attraverso i geni transcellulari TRPM6 e TRPM7. L'inattivazione del gene intestinale TRPM7 può portare a gravi carenze di magnesio, zinco e calcio, con effetti negativi sulla crescita precoce e sulla sopravvivenza dopo la nascita. L'assorbimento del magnesio è influenzato da vari fattori, tra cui l'assunzione di magnesio, il pH intestinale, gli ormoni (come estrogeni, insulina, EGF, FGF23 e ormone paratiroideo [PTH]) e il microbiota intestinale.
Nei reni, i tubuli renali riassorbono il magnesio attraverso vie sia extracellulari che intracellulari. A differenza della maggior parte degli ioni come sodio e calcio, solo una piccola quantità (20%) di magnesio viene riassorbita nei tubuli prossimali, mentre la maggior parte (70%) del magnesio viene riassorbita nell'ansa di Heinz. Nei tubuli prossimali e nei rami spessi dell'ansa di Heinz, il riassorbimento del magnesio è guidato principalmente da gradienti di concentrazione e potenziale di membrana. Claudina 16 e Claudina 19 formano canali per il magnesio nei rami spessi dell'ansa di Heinz, mentre Claudina 10b contribuisce a formare un potenziale intraluminale positivo attraverso le cellule epiteliali, guidando il riassorbimento degli ioni magnesio. Nei tubuli distali, il magnesio regola finemente il riassorbimento intracellulare (5%~10%) attraverso TRPM6 e TRPM7 all'apice cellulare, determinando così l'escrezione urinaria finale di magnesio.
Il magnesio è un componente importante delle ossa e il 60% del magnesio presente nel corpo umano è immagazzinato nelle ossa. Il magnesio scambiabile nelle ossa fornisce riserve dinamiche per il mantenimento delle concentrazioni plasmatiche fisiologiche. Il magnesio promuove la formazione ossea influenzando l'attività di osteoblasti e osteoclasti. Un aumento dell'assunzione di magnesio può aumentare il contenuto minerale osseo, riducendo così il rischio di fratture e osteoporosi durante l'invecchiamento. Il magnesio ha un duplice ruolo nella riparazione ossea. Durante la fase acuta dell'infiammazione, il magnesio può promuovere l'espressione di TRPM7 nei macrofagi, la produzione di citochine magnesio-dipendenti e promuovere il microambiente immunitario per la formazione ossea. Durante la fase di rimodellamento tardivo della guarigione ossea, il magnesio può influenzare l'osteogenesi e inibire la precipitazione dell'idrossiapatite. TRPM7 e magnesio partecipano anche al processo di calcificazione vascolare influenzando la transizione delle cellule muscolari lisce vascolari al fenotipo osteogenico.

La concentrazione sierica normale di magnesio negli adulti è compresa tra 1,7 e 2,4 mg/dl (0,7 e 1,0 mmol/l). L'ipomagnesemia si riferisce a una concentrazione sierica di magnesio inferiore a 1,7 mg/dl. La maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia borderline non presenta sintomi evidenti. A causa della possibilità di una potenziale carenza di magnesio a lungo termine nei pazienti con livelli sierici di magnesio superiori a 1,5 mg/dl (0,6 mmol/l), alcuni suggeriscono di aumentare la soglia minima per l'ipomagnesemia. Tuttavia, questo livello è ancora controverso e richiede ulteriore convalida clinica. Il 3-10% della popolazione generale presenta ipomagnesemia, mentre il tasso di incidenza nei pazienti con diabete di tipo 2 (10-30%) e nei pazienti ospedalizzati (10-60%) è più elevato, soprattutto nei pazienti in terapia intensiva (UTI), il cui tasso di incidenza supera il 65%. Diversi studi di coorte hanno dimostrato che l'ipomagnesemia è associata a un aumentato rischio di mortalità per tutte le cause e di mortalità correlata a malattie cardiovascolari.

Le manifestazioni cliniche dell'ipomagnesemia includono sintomi aspecifici come sonnolenza, spasmi muscolari o debolezza muscolare causati da un apporto alimentare insufficiente, aumentata perdita gastrointestinale, ridotto riassorbimento renale o ridistribuzione del magnesio dall'esterno all'interno delle cellule (Figura 3B). L'ipomagnesemia di solito coesiste con altri disturbi elettrolitici, tra cui ipocalcemia, ipokaliemia e alcalosi metabolica. Pertanto, l'ipomagnesemia può essere trascurata, soprattutto nella maggior parte dei contesti clinici in cui i livelli di magnesio nel sangue non vengono misurati di routine. Solo in caso di ipomagnesemia grave (magnesio sierico <1,2 mg/dL [0,5 mmol/L]), diventano evidenti sintomi come eccitabilità neuromuscolare anomala (spasmi polso-caviglia, epilessia e tremori), anomalie cardiovascolari (aritmie e vasocostrizione) e disturbi metabolici (insulino-resistenza e calcificazione della cartilagine). L'ipomagnesemia è associata a un aumento dei tassi di ospedalizzazione e di mortalità, soprattutto se accompagnata da ipokaliemia, il che evidenzia l'importanza clinica del magnesio.
Il contenuto di magnesio nel sangue è inferiore all'1%, quindi il contenuto di magnesio nel sangue non può riflettere in modo affidabile il contenuto totale di magnesio nei tessuti. La ricerca ha dimostrato che, anche se la concentrazione sierica di magnesio è normale, il contenuto intracellulare di magnesio può essere ridotto. Pertanto, considerare solo il contenuto di magnesio nel sangue senza considerare l'assunzione alimentare di magnesio e la perdita di urina può sottostimare la carenza clinica di magnesio.

I pazienti con ipomagnesemia spesso manifestano ipokaliemia. L'ipokaliemia persistente è solitamente associata a carenza di magnesio e può essere corretta efficacemente solo dopo che i livelli di magnesio tornano alla normalità. La carenza di magnesio può promuovere la secrezione di potassio dai dotti collettori, aggravando ulteriormente la perdita di potassio. Una diminuzione dei livelli intracellulari di magnesio inibisce l'attività della Na+-K+-ATPasi e aumenta l'apertura dei canali del potassio midollari extrarenali (ROMK), portando a una maggiore perdita di potassio dai reni. L'interazione tra magnesio e potassio comporta anche l'attivazione del co-trasportatore del cloruro di sodio (NCC), promuovendo così il riassorbimento di sodio. La carenza di magnesio riduce l'abbondanza di NCC attraverso una proteina ligasi dell'ubiquitina E3 chiamata NEDD4-2, che riduce lo sviluppo delle cellule precursori neuronali e previene l'attivazione di NCC attraverso l'ipokaliemia. La continua riduzione di NCC può aumentare il trasporto distale di Na+ nell'ipomagnesemia, portando a un aumento dell'escrezione urinaria di potassio e a ipokaliemia.

L'ipocalcemia è comune anche nei pazienti con ipomagnesemia. La carenza di magnesio può inibire il rilascio dell'ormone paratiroideo (PTH) e ridurre la sensibilità dei reni al PTH. Una diminuzione dei livelli di PTH può ridurre il riassorbimento renale di calcio, aumentare l'escrezione urinaria di calcio e, in ultima analisi, portare a ipocalcemia. A causa dell'ipocalcemia causata dall'ipomagnesemia, l'ipoparatiroidismo è spesso difficile da correggere a meno che i livelli di magnesio nel sangue non tornino alla normalità.

La misurazione del magnesio totale sierico è il metodo standard per determinare il contenuto di magnesio nella pratica clinica. Può valutare rapidamente le variazioni a breve termine del contenuto di magnesio, ma può sottostimare il contenuto totale di magnesio nell'organismo. Fattori endogeni (come l'ipoalbuminemia) ed esogeni (come l'emolisi del campione e gli anticoagulanti, come l'EDTA) possono influenzare il valore di misurazione del magnesio e questi fattori devono essere considerati nell'interpretazione dei risultati degli esami del sangue. È possibile misurare anche il magnesio ionizzato sierico, ma la sua praticità clinica non è ancora chiara.
Nella diagnosi di ipomagnesemia, la causa può solitamente essere determinata in base all'anamnesi del paziente. Tuttavia, in assenza di una chiara causa sottostante, è necessario utilizzare metodi diagnostici specifici per distinguere se la perdita di magnesio sia causata dai reni o dal tratto gastrointestinale, come l'escrezione di magnesio nelle 24 ore, la frazione di escrezione del magnesio e il test da carico di magnesio.

Gli integratori di magnesio sono la base per il trattamento dell'ipomagnesemia. Tuttavia, attualmente non esistono linee guida chiare per il trattamento dell'ipomagnesemia; pertanto, il metodo di trattamento dipende principalmente dalla gravità dei sintomi clinici. L'ipomagnesemia lieve può essere trattata con integratori orali. Esistono molti preparati di magnesio sul mercato, ciascuno con diverse velocità di assorbimento. I sali organici (come citrato di magnesio, aspartato di magnesio, glicina di magnesio, gluconato di magnesio e lattato di magnesio) sono assorbiti più facilmente dall'organismo umano rispetto ai sali inorganici (come cloruro di magnesio, carbonato di magnesio e ossido di magnesio). L'effetto collaterale comune degli integratori orali di magnesio è la diarrea, che rappresenta una sfida per l'integrazione orale di magnesio.
Nei casi refrattari, potrebbe essere necessario un trattamento farmacologico adiuvante. Nei pazienti con funzionalità renale normale, l'inibizione dei canali epiteliali del sodio con aminofenidato o triaminofenidato può aumentare i livelli sierici di magnesio. Altre potenziali strategie includono l'uso di inibitori del SGLT2 per aumentare i livelli sierici di magnesio, soprattutto nei pazienti diabetici. I meccanismi alla base di questi effetti non sono ancora chiari, ma potrebbero essere correlati a una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e a un aumento del riassorbimento tubulare renale. Per i pazienti con ipomagnesemia che risultano inefficaci con la terapia di integrazione orale di magnesio, come quelli con sindrome dell'intestino corto, crisi epilettiche mani-piedi o epilessia, nonché quelli con instabilità emodinamica causata da aritmia, ipokaliemia e ipocalcemia, si dovrebbe utilizzare la terapia endovenosa. L'ipomagnesemia causata da PPI può essere migliorata dalla somministrazione orale di inulina e il suo meccanismo potrebbe essere correlato a cambiamenti nel microbiota intestinale.

Il magnesio è un elettrolita importante ma spesso trascurato nella diagnosi e nel trattamento clinico. Raramente viene testato come elettrolita convenzionale. L'ipomagnesemia di solito non presenta sintomi. Sebbene l'esatto meccanismo di regolazione dell'equilibrio del magnesio nell'organismo non sia ancora chiaro, sono stati compiuti progressi nello studio del meccanismo con cui i reni metabolizzano il magnesio. Molti farmaci possono causare ipomagnesemia. L'ipomagnesemia è comune tra i pazienti ospedalizzati e rappresenta un fattore di rischio per una degenza prolungata in terapia intensiva. L'ipomagnesemia dovrebbe essere corretta con preparati salini organici. Sebbene vi siano ancora molti misteri da risolvere sul ruolo del magnesio nella salute e nella malattia, sono stati compiuti molti progressi in questo campo e i medici dovrebbero prestare maggiore attenzione all'importanza del magnesio nella medicina clinica.