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Nella ricerca oncologica, misure di outcome complesse, come la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS), stanno sostituendo sempre più i tradizionali endpoint di sopravvivenza globale (OS) e sono diventate una base fondamentale per l'approvazione dei farmaci da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA). Queste misure migliorano l'efficienza degli studi clinici e riducono i costi combinando più eventi (ad esempio, crescita tumorale, nuova malattia, decesso, ecc.) in un unico endpoint tempo-evento, ma creano anche problemi.

Modifiche agli endpoint degli studi clinici antitumorali

Negli anni '70, la FDA utilizzava un tasso di risposta oggettiva (ORR) per l'approvazione dei farmaci antitumorali. Solo negli anni '80 l'Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) e la FDA riconobbero che i miglioramenti in termini di sopravvivenza, qualità della vita, funzionalità fisica e sintomi correlati al tumore non erano coerenti con le correlazioni dell'ORR. Negli studi clinici oncologici, la OS è un endpoint clinico migliore per misurare il beneficio clinico diretto. Ciononostante, l'ORR rimane un endpoint clinico alternativo comune quando si considera l'approvazione accelerata dei farmaci antitumorali. Negli studi a braccio singolo su pazienti con tumori refrattari, l'ORR è anche specificamente considerato come endpoint clinico primario.

Tra il 1990 e il 1999, il 30% degli studi clinici sui farmaci antitumorali approvati dalla FDA utilizzava la sopravvivenza globale (OS) come endpoint clinico primario. Con l'evoluzione delle terapie mirate, anche gli endpoint clinici primari utilizzati per valutare i farmaci antitumorali sono cambiati. Tra il 2006 e il 2011, tale percentuale è scesa al 14,5%. Con la diminuzione del numero di studi clinici con la OS come endpoint primario, l'uso di endpoint compositi come PFS e DFS è diventato più frequente. I vincoli di finanziamento e di tempo stanno guidando questo cambiamento, poiché la OS richiede studi più lunghi e un numero maggiore di pazienti rispetto a PFS e DFS. Tra il 2010 e il 2020, il 42% degli studi clinici randomizzati controllati (RCTS) in oncologia ha la PFS come endpoint primario. Il 67% dei farmaci antitumorali approvati dalla FDA tra il 2008 e il 2012 si basava su endpoint alternativi, il 31% dei quali basato su PFS o DFS. La FDA riconosce ora i benefici clinici di DFS e PFS e ne consente l'utilizzo come endpoint primari negli studi clinici che richiedono l'approvazione normativa. La FDA ha inoltre annunciato che la PFS e altri endpoint alternativi possono essere utilizzati per accelerare l'approvazione di farmaci per malattie gravi o potenzialmente letali.

Gli endpoint evolveranno non solo con lo sviluppo di nuove terapie, ma anche con il miglioramento dei metodi di imaging e dei test di laboratorio. Ciò è dimostrato dalla sostituzione dei criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con i criteri RECIST per la valutazione dell'efficacia nei tumori solidi (RECIST). Man mano che i medici acquisiscono maggiori conoscenze sui tumori, in futuro potrebbero essere riscontrate micrometastasi in pazienti un tempo considerati stabili. In futuro, alcuni endpoint potrebbero non essere più applicati e potrebbero emergere nuovi endpoint per accelerare in modo sicuro l'approvazione dei farmaci. L'ascesa dell'immunoterapia, ad esempio, ha portato allo sviluppo di nuove linee guida di valutazione come irRECIST e iRECIST.

Panoramica del punto finale composito

Gli endpoint compositi sono ampiamente utilizzati negli studi clinici, soprattutto in oncologia e cardiologia. Gli endpoint compositi migliorano la potenza statistica aumentando il numero di eventi, riducendo la dimensione del campione richiesta, i tempi di follow-up e i finanziamenti.
L'endpoint composito più ampiamente utilizzato in cardiologia è la sopravvivenza libera da eventi cardiovascolari maggiori (MACE). In oncologia, PFS e DFS sono spesso utilizzati come indicatori di sopravvivenza globale (OS). La PFS è definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o al decesso. La progressione dei tumori solidi è solitamente definita secondo le linee guida RECIST 1.1, inclusa la presenza di nuove lesioni e l'ingrandimento delle lesioni target. Anche la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la DFS e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) sono endpoint compositi comuni. L'EFS è utilizzata negli studi sulla terapia neoadiuvante, mentre la DFS è utilizzata negli studi clinici sulla terapia adiuvante.

Diversi effetti in diverse terapie sugli endpoint composti

Segnalare solo gli esiti composti può anche portare a supporre che l'effetto del trattamento si applichi a ciascun evento componente, il che non è necessariamente vero. Un presupposto fondamentale nell'uso degli endpoint composti è che il trattamento alteri i componenti in modo simile. Tuttavia, gli effetti della terapia antitumorale su variabili come la crescita del tumore primario, le metastasi e la mortalità a volte vanno nella direzione opposta. Ad esempio, un farmaco altamente tossico può ridurre la diffusione del tumore ma aumentare la mortalità. Questo è stato il caso dello studio BELLINI su pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, in cui la PFS è migliorata ma la OS è stata inferiore a causa di tassi di infezione correlati al trattamento più elevati.

Inoltre, dati preclinici suggeriscono che l'uso della chemioterapia per ridurre il tumore primario accelera la diffusione a distanza in alcuni casi, poiché la chemioterapia seleziona le cellule staminali che hanno maggiori probabilità di innescare metastasi. L'ipotesi di direzionalità è improbabile che sia valida quando l'endpoint composito è caratterizzato da un numero elevato di eventi, come nel caso di alcune definizioni di PFS, EFS e DFS. Ad esempio, gli studi clinici sulla terapia con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche utilizzano spesso un endpoint composito che include decesso, recidiva tumorale e malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), nota come RFS libera da GVHD (GRFS). Le terapie che riducono l'incidenza di GVHD possono aumentare il tasso di recidiva tumorale e viceversa. In questo caso, i tassi di GVHD e di recidiva devono essere analizzati separatamente per misurare accuratamente il rapporto rischio-beneficio del trattamento.

La segnalazione sistematica di diversi tassi di eventi per esiti complessi garantisce che gli effetti del trattamento su ciascun componente siano nella stessa direzione; qualsiasi “eterogeneità qualitativa” (ovvero differenze di direzionalità) porta a un utilizzo inefficace degli endpoint compositi.

L'EMA raccomanda "un'analisi individuale dei singoli tipi di eventi utilizzando tabelle riassuntive descrittive e, ove appropriato, un'analisi del rischio competitivo per esplorare l'impatto del trattamento su ciascun evento". Tuttavia, a causa dell'insufficiente potenza statistica di molti studi, non è stato possibile rilevare differenze significative negli eventi componenti negli esiti compositi.

Mancanza di trasparenza nella segnalazione degli eventi degli endpoint compositi

Negli studi cardiologici, è prassi comune fornire l'incidenza di ciascun evento componente (come ictus, infarto miocardico, ospedalizzazione e decesso) insieme all'endpoint composito MACE. Tuttavia, per la PFS e altri endpoint compositi negli studi clinici oncologici, questo criterio non si applica. Un'analisi di 10 studi recenti pubblicati su cinque importanti riviste oncologiche che utilizzavano la PFS come endpoint ha rilevato che solo tre (6%) hanno riportato decessi ed eventi di progressione della malattia; solo uno studio ha distinto tra progressione locale e metastasi a distanza. Inoltre, uno studio ha distinto tra progressione locale e a distanza, ma non ha fornito il numero di decessi prima della progressione della malattia.

Le ragioni delle differenze negli standard di reporting per gli endpoint compositi in cardiologia e oncologia non sono chiare. Una possibilità è che endpoint compositi come PFS e DFS siano indicatori di efficacia. Il MACE ha avuto origine dagli esiti di sicurezza ed è stato utilizzato per la prima volta nello studio delle complicanze dell'intervento coronarico percutaneo. Le agenzie regolatorie hanno standard elevati per il reporting dei risultati di sicurezza, quindi è necessaria una documentazione dettagliata degli eventi avversi negli studi clinici. Quando il MACE era ampiamente utilizzato come endpoint di efficacia, potrebbe essere diventata pratica comune fornire le quantità di ciascun evento. Un'altra ragione dei diversi standard di reporting è che la PFS è considerata un insieme di eventi simili, mentre il MACE è considerato un insieme di eventi distinti (ad esempio, ictus vs. infarto del miocardio). Tuttavia, la crescita del tumore primario e le metastasi a distanza differiscono significativamente, soprattutto in termini di impatto clinico. Tutte queste spiegazioni sono speculative, ma ovviamente nessuna di esse giustifica un report incompleto. Per le sperimentazioni oncologiche che utilizzano endpoint compositi, in particolare quando l'endpoint composito è l'endpoint primario o viene utilizzato per scopi normativi, e quando l'endpoint composito è presente come endpoint secondario, la segnalazione trasparente degli eventi dei componenti deve diventare la norma.