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L'ipertensione arteriosa durante la gravidanza può portare a eclampsia e parto pretermine ed è una delle principali cause di morbilità e morte materna e neonatale. Come importante misura di salute pubblica, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda alle donne in gravidanza con insufficienti integratori di calcio di assumere 1000-1500 mg di calcio al giorno. Tuttavia, a causa della relativa difficoltà di assunzione dell'integratore di calcio, l'attuazione di questa raccomandazione non è soddisfacente.

Studi clinici randomizzati e controllati condotti in India e Tanzania dal Professor Wafie Fawzi della Harvard School of Public Health negli Stati Uniti hanno rilevato che l'integrazione di calcio a basso dosaggio durante la gravidanza non era peggiore dell'integrazione di calcio ad alto dosaggio nel ridurre il rischio di preeclampsia. In termini di riduzione del rischio di parto pretermine, gli studi indiani e tanzaniani hanno prodotto risultati contrastanti.

I due studi hanno coinvolto 11.000 partecipanti di età ≥18 anni, età gestazionale < da novembre 2018 a febbraio 2022 (India) e da marzo 2019 a marzo 2022 (Tanzania). Le neomamme a 20 settimane, che si prevedeva vivessero nell'area di sperimentazione fino a 6 settimane dopo il parto, sono state assegnate in modo casuale, con un rapporto 1:1, a una supplementazione di calcio a basso contenuto di calcio (500 mg al giorno + 2 compresse di placebo) o a una supplementazione di calcio ad alto contenuto di calcio (1500 mg al giorno) fino al parto. Gli endpoint primari erano preeclampsia e parto pretermine (endpoint doppi). Gli endpoint secondari includevano ipertensione correlata alla gravidanza, preeclampsia con manifestazioni gravi, decesso correlato alla gravidanza, natimortalità, natimortalità, basso peso alla nascita, feto piccolo per l'età gestazionale e decesso neonatale entro 42 giorni. Gli endpoint di sicurezza includevano l'ospedalizzazione delle donne in gravidanza (per motivi diversi dal parto) e l'anemia grave nel terzo trimestre. I margini di non inferiorità erano rischi relativi pari rispettivamente a 1,54 (preeclampsia) e 1,16 (parto pretermine).

Per la preeclampsia, l'incidenza cumulativa del gruppo trattato con 500 mg rispetto a quello trattato con 1500 mg nello studio indiano è stata rispettivamente del 3,0% e del 3,6% (RR 0,84; IC 95% 0,68~1,03); nello studio tanzaniano, l'incidenza è stata rispettivamente del 3,0% e del 2,7% (RR 1,10; IC 95% 0,88~1,36). Entrambi gli studi hanno dimostrato che il rischio di preeclampsia non era maggiore nel gruppo trattato con 500 mg rispetto a quello trattato con 1500 mg.

Per la nascita pretermine, nello studio indiano, l'incidenza del gruppo da 500 mg rispetto a quello da 1500 mg è stata rispettivamente dell'11,4% e del 12,8% (RR, 0,89; IC al 95%, 0,80~0,98), la non inferiorità è stata stabilita entro il valore soglia di 1,54; nello studio tanzaniano, i tassi di nascita pretermine sono stati rispettivamente del 10,4% e del 9,7% (RR, 1,07; IC al 95%, 0,95~1,21), hanno superato il valore soglia di non inferiorità di 1,16 e la non inferiorità non è stata confermata.

Sia negli endpoint secondari che in quelli di sicurezza, non vi erano prove che il gruppo trattato con 1500 mg fosse migliore rispetto a quello trattato con 500 mg. Una meta-analisi degli esiti dei due studi non ha rilevato differenze tra i gruppi trattati con 500 mg e 1500 mg in termini di preeclampsia, rischio di parto pretermine e outcome secondari e di sicurezza.

Questo studio si è concentrato sull'importante problema di salute pubblica dell'integrazione di calcio nelle donne in gravidanza per la prevenzione della preeclampsia e ha condotto un ampio studio randomizzato controllato in due Paesi contemporaneamente per rispondere all'importante ma ancora poco chiaro quesito scientifico sulla dose efficace ottimale di integrazione di calcio. Lo studio aveva un disegno rigoroso, un campione di grandi dimensioni, placebo in doppio cieco, ipotesi di non inferiorità e due esiti clinici chiave di preeclampsia e parto pretermine come doppi endpoint, seguiti fino a 42 giorni dopo il parto. Allo stesso tempo, la qualità dell'esecuzione è stata elevata, il tasso di perdita del follow-up è stato molto basso (99,5% follow-up all'esito della gravidanza, India, 97,7% Tanzania) e l'aderenza è stata estremamente elevata: la percentuale mediana di aderenza è stata del 97,7% (India, intervallo interquartile 93,2-99,2), 92,3% (Tanzania, intervallo interquartile 82,7-97,1).

Il calcio è un nutriente necessario per la crescita e lo sviluppo fetale e il fabbisogno di calcio nelle donne in gravidanza aumenta rispetto alla popolazione generale, soprattutto nella fase avanzata della gravidanza, quando il feto cresce rapidamente e la mineralizzazione ossea raggiunge il picco, rendendo necessario un apporto supplementare di calcio. L'integrazione di calcio può anche ridurre il rilascio di ormone paratiroideo e la concentrazione intracellulare di calcio nelle donne in gravidanza, nonché ridurre la contrazione dei vasi sanguigni e della muscolatura liscia uterina. Studi controllati con placebo hanno dimostrato che l'integrazione di calcio ad alte dosi durante la gravidanza (> 1000 mg) ha ridotto il rischio di preeclampsia di oltre il 50% e il rischio di parto pretermine del 24%, e la riduzione è sembrata essere ancora maggiore nelle persone con un basso apporto di calcio. Pertanto, nelle "Raccomandazioni raccomandate per l'integrazione di calcio durante la gravidanza per prevenire la preeclampsia e le sue complicazioni" pubblicate dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel novembre 2018, si raccomanda alle persone con un basso apporto di calcio di integrare il calcio con 1500-2000 mg al giorno, suddivisi in tre dosi orali, a distanza di diverse ore tra l'assunzione di ferro e quella di calcio, per prevenire la preeclampsia. Il Consenso degli esperti cinesi sull'integrazione di calcio per le donne in gravidanza, pubblicato nel maggio 2021, raccomanda alle donne in gravidanza con un basso apporto di calcio di integrare il calcio con 1000-1500 mg al giorno fino al parto.

Attualmente, solo pochi paesi e regioni hanno implementato l'integrazione di calcio a dosi elevate di routine durante la gravidanza, le ragioni includono l'elevato volume di calcio in forma di dosaggio, la difficoltà di deglutizione, il complesso piano di somministrazione (tre volte al giorno e la necessità di essere separato dal ferro) e la ridotta aderenza alla terapia farmacologica; in alcune aree, a causa delle risorse limitate e dei costi elevati, il calcio non è facile da ottenere, quindi la fattibilità dell'integrazione di calcio a dosi elevate è compromessa. Negli studi clinici che esplorano l'integrazione di calcio a basse dosi durante la gravidanza (per lo più 500 mg al giorno), sebbene rispetto al placebo, il rischio di preeclampsia è stato ridotto nel gruppo di integrazione di calcio (RR, 0,38; IC al 95%, 0,28~0,52), ma è necessario essere consapevoli dell'esistenza di bias di alto rischio nella ricerca [3]. In un solo piccolo studio clinico che confrontava l'integrazione di calcio a basso e ad alto dosaggio, il rischio di preeclampsia sembrava diminuire nel gruppo ad alto dosaggio rispetto al gruppo a basso dosaggio (RR, 0,42; IC al 95%, 0,18~0,96); non c'era alcuna differenza nel rischio di parto pretermine (RR, 0,31; IC al 95%, 0,09~1,08)