notizia

Le epidemie stagionali di influenza causano ogni anno tra 290.000 e 650.000 decessi correlati a malattie respiratorie in tutto il mondo. Il Paese sta attraversando una grave pandemia influenzale quest'inverno, dopo la fine della pandemia di COVID-19. Il vaccino antinfluenzale è il metodo più efficace per prevenire l'influenza, ma il vaccino antinfluenzale tradizionale basato sulla coltura di embrioni di pollo presenta alcune carenze, come la variabilità immunogenica, la limitazione della produzione e così via.

L'avvento del vaccino antinfluenzale basato sull'ingegneria genetica della proteina HA ricombinante può risolvere i difetti del vaccino tradizionale a base di embrioni di pollo. Attualmente, l'American Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) raccomanda il vaccino antinfluenzale ricombinante ad alto dosaggio per gli adulti di età ≥65 anni. Tuttavia, per le persone di età inferiore ai 65 anni, l'ACIP non raccomanda come priorità alcun vaccino antinfluenzale appropriato all'età, a causa della mancanza di confronti diretti tra i diversi tipi di vaccini.

Il vaccino antinfluenzale ricombinante quadrivalente con emoagglutinina (HA) geneticamente modificato (RIV4) è stato approvato per la commercializzazione in diversi paesi dal 2016 ed è attualmente il vaccino antinfluenzale ricombinante più diffuso in uso. RIV4 è prodotto utilizzando una piattaforma tecnologica a base di proteine ​​ricombinanti, in grado di superare le carenze della tradizionale produzione di vaccini inattivati, limitata dalla disponibilità di embrioni di pollo. Inoltre, questa piattaforma ha un ciclo di produzione più breve, favorisce la sostituzione tempestiva dei ceppi vaccinali candidati e può evitare mutazioni adattative che possono verificarsi nel processo di produzione di ceppi virali e che possono influire sull'effetto protettivo dei vaccini finiti. Karen Midthun, allora direttrice del Center for Biologics Review and Research presso la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, ha commentato che "l'avvento dei vaccini antinfluenzali ricombinanti rappresenta un progresso tecnologico nella produzione di vaccini antinfluenzali... Ciò offre il potenziale per un avvio più rapido della produzione di vaccini in caso di epidemia"[1]. Inoltre, RIV4 contiene tre volte più proteine ​​emoagglutinina rispetto al vaccino antinfluenzale convenzionale a dose standard, che ha una maggiore immunogenicità [2]. Studi esistenti hanno dimostrato che RIV4 è più protettivo del vaccino antinfluenzale a dose standard negli anziani e sono necessarie prove più complete per confrontare i due nelle popolazioni più giovani.

Il 14 dicembre 2023, il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato uno studio di Amber Hsiao et al., Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, USA. Lo studio è uno studio clinico real-world che ha utilizzato un approccio randomizzato di popolazione per valutare l'effetto protettivo di RIV4 rispetto a un vaccino antinfluenzale inattivato a dose standard quadrivalente (SD-IIV4) in persone di età inferiore ai 65 anni durante due stagioni influenzali dal 2018 al 2020.

A seconda dell'area di servizio e delle dimensioni delle strutture del KPNC, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo A o al gruppo B (Figura 1), dove il gruppo A ha ricevuto RIV4 nella prima settimana, il gruppo B ha ricevuto SD-IIV4 nella prima settimana e poi ciascuna struttura ha ricevuto i due vaccini alternativamente settimanalmente fino alla fine della stagione influenzale in corso. L'endpoint primario dello studio era costituito dai casi di influenza confermati tramite PCR, mentre gli endpoint secondari includevano l'influenza A, l'influenza B e i ricoveri ospedalieri correlati all'influenza. I medici di ciascuna struttura eseguono i test PCR per l'influenza a loro discrezione, in base alla presentazione clinica del paziente, e ottengono diagnosi di pazienti ricoverati e ambulatoriali, esami di laboratorio e informazioni sulla vaccinazione tramite cartelle cliniche elettroniche.

Lo studio ha incluso adulti di età compresa tra 18 e 64 anni, con la fascia di età 50-64 anni come fascia di età primaria analizzata. I risultati hanno mostrato che l'effetto protettivo relativo (rVE) di RIV4 rispetto a SD-IIV4 contro l'influenza confermata da PCR era del 15,3% (IC al 95%, 5,9-23,8) nelle persone di età compresa tra 50 e 64 anni. La protezione relativa contro l'influenza A era del 15,7% (IC al 95%, 6,0-24,5). Non è stato dimostrato alcun effetto protettivo relativo statisticamente significativo per l'influenza B o per i ricoveri ospedalieri correlati all'influenza. Inoltre, analisi esplorative hanno mostrato che nelle persone di età compresa tra 18 e 49 anni, sia per l'influenza (rVE, 10,8%; IC al 95%, 6,6-14,7) che per l'influenza A (rVE, 10,2%; IC al 95%, 1,4-18,2), RIV4 ha mostrato una protezione migliore rispetto a SD-IIV4.

Un precedente studio clinico di efficacia randomizzato, in doppio cieco, con controllo positivo ha dimostrato che RIV4 aveva una protezione migliore rispetto a SD-IIV4 nelle persone di 50 anni e oltre (rVE, 30%; IC al 95%, 10~47) [3]. Questo studio dimostra ancora una volta, attraverso dati reali su larga scala, che i vaccini antinfluenzali ricombinanti forniscono una protezione migliore rispetto ai tradizionali vaccini inattivati ​​e integra l'evidenza che RIV4 fornisce anche una migliore protezione nelle popolazioni più giovani. Lo studio ha analizzato l'incidenza dell'infezione da virus respiratorio sinciziale (RSV) in entrambi i gruppi (l'infezione da RSV dovrebbe essere comparabile in entrambi i gruppi perché il vaccino antinfluenzale non previene l'infezione da RSV), ha escluso altri fattori confondenti e ha verificato la robustezza dei risultati attraverso molteplici analisi di sensibilità.

Il nuovo metodo di progettazione randomizzata a gruppi adottato in questo studio, in particolare l'alternanza settimanale del vaccino sperimentale e del vaccino di controllo, ha bilanciato meglio i fattori interferenti tra i due gruppi. Tuttavia, a causa della complessità del disegno sperimentale, i requisiti per l'esecuzione della ricerca sono più elevati. In questo studio, una fornitura insufficiente di vaccino antinfluenzale ricombinante ha portato a un numero maggiore di persone che avrebbero dovuto ricevere RIV4 e che hanno ricevuto SD-IIV4, con conseguente maggiore differenza nel numero di partecipanti tra i due gruppi e un possibile rischio di bias. Inoltre, lo studio era originariamente previsto per essere condotto dal 2018 al 2021 e l'emergere del COVID-19 e le sue misure di prevenzione e controllo hanno influenzato sia lo studio che l'intensità dell'epidemia influenzale, tra cui l'accorciamento della stagione influenzale 2019-2020 e l'assenza della stagione influenzale 2020-2021. Sono disponibili dati relativi solo a due stagioni influenzali “anomale”, dal 2018 al 2020, pertanto sono necessarie ulteriori ricerche per valutare se questi risultati siano validi per più stagioni, diversi ceppi circolanti e componenti del vaccino.

Nel complesso, questo studio dimostra ulteriormente la fattibilità dei vaccini geneticamente modificati ricombinanti applicati al campo dei vaccini antinfluenzali e getta solide basi tecniche per la futura ricerca e sviluppo di vaccini antinfluenzali innovativi. La piattaforma tecnologica dei vaccini geneticamente modificati ricombinanti non dipende da embrioni di pollo e presenta i vantaggi di un ciclo di produzione breve e di un'elevata stabilità produttiva. Tuttavia, rispetto ai tradizionali vaccini antinfluenzali inattivati, non offre vantaggi significativi in ​​termini di protezione ed è difficile risolvere il fenomeno di fuga immunitaria causato da virus influenzali altamente mutati dalla causa principale. Analogamente ai vaccini antinfluenzali tradizionali, la previsione del ceppo e la sostituzione dell'antigene sono richieste ogni anno.

Di fronte all'emergere di varianti influenzali, dovremmo continuare a prestare attenzione allo sviluppo di vaccini antinfluenzali universali in futuro. Lo sviluppo di un vaccino antinfluenzale universale dovrebbe ampliare gradualmente l'ambito di protezione contro i ceppi virali e, infine, raggiungere una protezione efficace contro tutti i ceppi in anni diversi. Pertanto, dovremmo continuare a promuovere la progettazione di immunogeni ad ampio spettro basati sulla proteina HA in futuro, concentrandoci sulla NA, un'altra proteina di superficie del virus influenzale, come bersaglio chiave del vaccino, e concentrandoci su percorsi tecnologici di immunizzazione respiratoria più vantaggiosi nell'indurre risposte protettive multidimensionali, inclusa l'immunità cellulare locale (come il vaccino spray nasale, il vaccino in polvere secca inalabile, ecc.). Continuare a promuovere la ricerca su vaccini a mRNA, vaccini carrier, nuovi adiuvanti e altre piattaforme tecniche e realizzare lo sviluppo di vaccini antinfluenzali universali ideali che "rispondano a tutti i cambiamenti senza alcun cambiamento".