notizia

All'ombra della pandemia di Covid-19, la salute pubblica globale si trova ad affrontare sfide senza precedenti. Tuttavia, è proprio in una situazione di crisi come questa che la scienza e la tecnologia hanno dimostrato il loro enorme potenziale e la loro potenza. Sin dallo scoppio dell'epidemia, la comunità scientifica e i governi globali hanno collaborato strettamente per promuovere il rapido sviluppo e la promozione di vaccini, ottenendo risultati notevoli. Tuttavia, problemi come la distribuzione non uniforme dei vaccini e la scarsa disponibilità del pubblico a vaccinarsi continuano a ostacolare la lotta globale contro la pandemia.

Prima della pandemia di Covid-19, l'influenza del 1918 fu la più grave epidemia di malattia infettiva nella storia degli Stati Uniti e il bilancio delle vittime causato da questa pandemia di Covid-19 fu quasi il doppio di quello dell'influenza del 1918. La pandemia di Covid-19 ha portato a progressi straordinari nel campo dei vaccini, fornendo vaccini sicuri ed efficaci per l'umanità e dimostrando la capacità della comunità medica di rispondere rapidamente alle principali sfide di fronte alle urgenti esigenze di salute pubblica. È preoccupante che vi sia una situazione di fragilità nel campo dei vaccini a livello nazionale e globale, comprese le questioni relative alla distribuzione e alla somministrazione dei vaccini. La terza esperienza è che le partnership tra imprese private, governi e mondo accademico sono cruciali per promuovere il rapido sviluppo del vaccino di prima generazione contro il Covid-19. Sulla base di queste lezioni apprese, la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) sta cercando supporto per lo sviluppo di una nuova generazione di vaccini migliorati.

Il progetto NextGen è un'iniziativa da 5 miliardi di dollari finanziata dal Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani, volta a sviluppare la prossima generazione di soluzioni sanitarie per il Covid-19. Questo piano sosterrà studi clinici di Fase 2b in doppio cieco, con controllo attivo, per valutare la sicurezza, l'efficacia e l'immunogenicità dei vaccini sperimentali rispetto ai vaccini approvati in diverse popolazioni etniche e razziali. Ci aspettiamo che queste piattaforme vaccinali siano applicabili ad altri vaccini contro le malattie infettive, consentendo loro di rispondere rapidamente a future minacce per la salute e la sicurezza. Questi esperimenti richiederanno molteplici considerazioni.

L'endpoint principale della sperimentazione clinica di Fase 2b proposta è un miglioramento dell'efficacia del vaccino di oltre il 30% in un periodo di osservazione di 12 mesi rispetto ai vaccini già approvati. I ricercatori valuteranno l'efficacia del nuovo vaccino in base al suo effetto protettivo contro il Covid-19 sintomatico; inoltre, come endpoint secondario, i partecipanti si sottoporranno a tamponi nasali settimanali per ottenere dati sulle infezioni asintomatiche. I vaccini attualmente disponibili negli Stati Uniti si basano su antigeni della proteina spike e vengono somministrati tramite iniezione intramuscolare, mentre la prossima generazione di vaccini candidati si baserà su una piattaforma più diversificata, che include geni della proteina spike e regioni più conservate del genoma virale, come geni che codificano per il nucleocapside, la membrana o altre proteine ​​non strutturali. La nuova piattaforma potrebbe includere vaccini a vettore virale ricombinante che utilizzano vettori con o senza capacità di replicazione e contengono geni che codificano per proteine ​​strutturali e non strutturali del SARS-CoV-2. Il vaccino a mRNA autoamplificante di seconda generazione (samRNA) è una tecnologia in rapida ascesa che può essere valutata come soluzione alternativa. Il vaccino a samRNA codifica replicasi che trasportano sequenze immunogeniche selezionate in nanoparticelle lipidiche per innescare risposte immunitarie adattative precise. I potenziali vantaggi di questa piattaforma includono dosi di RNA inferiori (che possono ridurre la reattività), risposte immunitarie più durature e vaccini più stabili a temperature di frigorifero.

La definizione di correlazione di protezione (CoP) è una specifica risposta immunitaria adattativa umorale e cellulare in grado di fornire protezione contro l'infezione o la reinfezione da specifici patogeni. Lo studio di fase 2b valuterà le potenziali CoP del vaccino contro il Covid-19. Per molti virus, inclusi i coronavirus, determinare la CoP è sempre stata una sfida poiché molteplici componenti della risposta immunitaria lavorano insieme per inattivare il virus, tra cui anticorpi neutralizzanti e non neutralizzanti (come anticorpi di agglutinazione, anticorpi di precipitazione o anticorpi di fissazione del complemento), anticorpi isotipici, cellule T CD4+ e CD8+, funzione effettrice dell'anticorpo Fc e cellule della memoria. Più complessamente, il ruolo di queste componenti nella resistenza al SARS-CoV-2 può variare a seconda della sede anatomica (come circolazione, tessuto o superficie della mucosa respiratoria) e dell'endpoint considerato (come infezione asintomatica, infezione sintomatica o malattia grave).

Sebbene l'identificazione della CoP rimanga difficile, i risultati degli studi pre-approvazione dei vaccini possono aiutare a quantificare la relazione tra i livelli circolanti di anticorpi neutralizzanti e l'efficacia del vaccino. Identificare diversi vantaggi della CoP. Una CoP completa può rendere gli studi di immuno-bridging su nuove piattaforme vaccinali più rapidi ed economici rispetto ad ampi studi controllati con placebo e aiutare a valutare la capacità protettiva del vaccino in popolazioni non incluse negli studi di efficacia, come i bambini. La determinazione della CoP può anche valutare la durata dell'immunità dopo l'infezione con nuovi ceppi o la vaccinazione contro nuovi ceppi e aiutare a determinare quando sono necessarie dosi di richiamo.

La prima variante di Omicron è apparsa nel novembre 2021. Rispetto al ceppo originale, presenta circa 30 aminoacidi sostituiti (inclusi 15 aminoacidi nella proteina spike) ed è quindi designata come variante preoccupante. Nella precedente epidemia causata da molteplici varianti di COVID-19 come alfa, beta, delta e kappa, l'attività neutralizzante degli anticorpi prodotti dall'infezione o dalla vaccinazione contro la variante di Omicron è stata ridotta, il che ha portato Omikjon a sostituire il virus delta a livello globale nel giro di poche settimane. Sebbene la capacità di replicazione di Omicron nelle cellule delle basse vie respiratorie sia diminuita rispetto ai ceppi iniziali, inizialmente ha portato a un forte aumento dei tassi di infezione. La successiva evoluzione della variante di Omicron ha gradualmente migliorato la sua capacità di eludere gli anticorpi neutralizzanti esistenti e anche la sua attività di legame ai recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) è aumentata, portando a un aumento del tasso di trasmissione. Tuttavia, la gravità della malattia causata da questi ceppi (inclusa la progenie JN.1 di BA.2.86) è relativamente bassa. L'immunità non umorale potrebbe essere la ragione della minore gravità della malattia rispetto alle trasmissioni precedenti. La sopravvivenza dei pazienti affetti da Covid-19 che non hanno prodotto anticorpi neutralizzanti (come quelli con deficit di cellule B indotto dal trattamento) evidenzia ulteriormente l'importanza dell'immunità cellulare.

Queste osservazioni indicano che le cellule T della memoria antigene-specifiche sono meno colpite dalle mutazioni di escape della proteina spike nei ceppi mutanti rispetto agli anticorpi. Le cellule T della memoria sembrano essere in grado di riconoscere epitopi peptidici altamente conservati sui domini di legame del recettore della proteina spike e altre proteine ​​strutturali e non strutturali codificate da virus. Questa scoperta potrebbe spiegare perché i ceppi mutanti con minore sensibilità agli anticorpi neutralizzanti esistenti possano essere associati a una malattia più lieve e sottolinea la necessità di migliorare il rilevamento delle risposte immunitarie mediate dalle cellule T.

Le vie respiratorie superiori rappresentano il primo punto di contatto e di ingresso per i virus respiratori come i coronavirus (l'epitelio nasale è ricco di recettori ACE2), dove si verificano sia le risposte immunitarie innate che quelle adattative. Gli attuali vaccini intramuscolari disponibili hanno una capacità limitata di indurre forti risposte immunitarie a livello delle mucose. Nelle popolazioni con elevati tassi di vaccinazione, la continua prevalenza del ceppo variante può esercitare una pressione selettiva sul ceppo variante, aumentando la probabilità di fuga immunitaria. I vaccini mucosali possono stimolare sia le risposte immunitarie locali a livello delle mucose respiratorie sia quelle sistemiche, limitando la trasmissione comunitaria e rendendoli un vaccino ideale. Altre vie di vaccinazione includono intradermica (cerotto con microarray), orale (compressa), intranasale (spray o gocce) o inalatoria (aerosol). L'emergere di vaccini senza ago potrebbe ridurre l'esitazione verso i vaccini e aumentarne l'accettazione. Indipendentemente dall'approccio adottato, la semplificazione della vaccinazione ridurrà il carico di lavoro per gli operatori sanitari, migliorando così l'accessibilità ai vaccini e facilitando le future misure di risposta alla pandemia, soprattutto quando sarà necessario implementare programmi di vaccinazione su larga scala. L'efficacia dei vaccini di richiamo monodose, utilizzando compresse gastroresistenti e stabili alla temperatura, e dei vaccini intranasali, sarà valutata valutando le risposte IgA antigene-specifiche nei tratti gastrointestinale e respiratorio.

Negli studi clinici di fase 2b, un attento monitoraggio della sicurezza dei partecipanti è altrettanto importante quanto il miglioramento dell'efficacia del vaccino. Raccoglieremo e analizzeremo sistematicamente i dati sulla sicurezza. Sebbene la sicurezza dei vaccini contro il Covid-19 sia stata ampiamente dimostrata, possono verificarsi reazioni avverse dopo qualsiasi vaccinazione. Nello studio NextGen, circa 10.000 partecipanti saranno sottoposti a valutazione del rischio di reazioni avverse e saranno assegnati in modo casuale a ricevere il vaccino sperimentale o un vaccino autorizzato in un rapporto 1:1. Una valutazione dettagliata delle reazioni avverse locali e sistemiche fornirà informazioni importanti, inclusa l'incidenza di complicanze come miocardite o pericardite.

Una sfida seria per i produttori di vaccini è la necessità di mantenere capacità di risposta rapida; i produttori devono essere in grado di produrre centinaia di milioni di dosi di vaccini entro 100 giorni dall'epidemia, obiettivo fissato anche dal governo. Con l'indebolimento della pandemia e l'avvicinarsi della sua sospensione, la domanda di vaccini diminuirà drasticamente e i produttori dovranno affrontare sfide legate alla preservazione delle catene di approvvigionamento, dei materiali di base (enzimi, lipidi, tamponi e nucleotidi) e delle capacità di riempimento e lavorazione. Attualmente, la domanda di vaccini contro il Covid-19 nella società è inferiore a quella del 2021, ma i processi di produzione che operano su una scala inferiore a quella della "pandemia su vasta scala" devono ancora essere convalidati dalle autorità di regolamentazione. Anche l'ulteriore sviluppo clinico richiede la convalida da parte delle autorità di regolamentazione, che può includere studi di coerenza inter-lotto e successivi piani di efficacia di Fase 3. Se i risultati della sperimentazione di Fase 2b pianificata saranno ottimistici, ciò ridurrà notevolmente i rischi correlati alla conduzione di sperimentazioni di Fase 3 e stimolerà gli investimenti privati ​​in tali sperimentazioni, consentendo così potenzialmente lo sviluppo commerciale.

La durata dell'attuale pausa epidemica è ancora sconosciuta, ma l'esperienza recente suggerisce che questo periodo non dovrebbe essere sprecato. Questo periodo ci ha offerto l'opportunità di ampliare la comprensione dell'immunologia vaccinale e di ricostruire la fiducia nei vaccini per il maggior numero possibile di persone.