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Gli studi clinici randomizzati controllati (RCTS) rappresentano il gold standard per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di un trattamento. Tuttavia, in alcuni casi, gli RCT non sono fattibili, quindi alcuni studiosi propongono il metodo di progettazione di studi osservazionali secondo il principio degli RCT, ovvero, attraverso la "simulazione dell'esperimento target", gli studi osservazionali vengono simulati all'interno di RCT per migliorarne la validità.

Gli studi clinici randomizzati controllati (RCTS) sono criteri per valutare la sicurezza e l'efficacia relative degli interventi medici. Sebbene le analisi di dati osservazionali provenienti da studi epidemiologici e database medici (inclusi i dati delle cartelle cliniche elettroniche [EHR] e delle richieste di rimborso) presentino i vantaggi di ampie dimensioni del campione, un accesso tempestivo ai dati e la capacità di valutare gli effetti nel "mondo reale", queste analisi sono soggette a bias che compromettono la solidità delle prove che producono. Da tempo si suggerisce di progettare studi osservazionali secondo i principi degli RCT per migliorare la validità dei risultati. Esistono diversi approcci metodologici che tentano di trarre inferenze causali dai dati osservazionali e un numero crescente di ricercatori sta simulando la progettazione di studi osservazionali su ipotetici RCT attraverso la "simulazione di studi target".

Il framework di simulazione del trial target richiede che la progettazione e l'analisi degli studi osservazionali siano coerenti con gli studi clinici randomizzati controllati ipotetici che affrontano lo stesso quesito di ricerca. Sebbene questo approccio fornisca un approccio strutturato alla progettazione, all'analisi e alla rendicontazione che ha il potenziale per migliorare la qualità degli studi osservazionali, gli studi condotti in questo modo sono comunque soggetti a bias derivanti da molteplici fonti, inclusi effetti confondenti derivanti da covariate non osservate. Tali studi richiedono elementi di progettazione dettagliati, metodi analitici per affrontare i fattori confondenti e report di analisi di sensibilità.
Negli studi che utilizzano l'approccio di simulazione target-trial, i ricercatori definiscono un ipotetico studio clinico randomizzato controllato (RCTS) che idealmente verrebbe eseguito per risolvere un particolare problema di ricerca, e quindi impostano elementi di progettazione dello studio osservazionale coerenti con tale RCTS "target-test". Gli elementi di progettazione necessari includono l'inclusione di criteri di esclusione, la selezione dei partecipanti, la strategia di trattamento, l'assegnazione del trattamento, l'inizio e la fine del follow-up, le misure di esito, la valutazione dell'efficacia e il piano di analisi statistica (SAP). Ad esempio, Dickerman et al. hanno utilizzato un framework di simulazione target-trial e applicato i dati EHR del Dipartimento degli Affari dei Veterani (VA) degli Stati Uniti per confrontare l'efficacia dei vaccini BNT162b2 e mRNA-1273 nella prevenzione delle infezioni, dei ricoveri ospedalieri e dei decessi da SARS-CoV-2.

Un elemento chiave per la simulazione di uno studio clinico mirato è l'impostazione del "tempo zero", ovvero il momento in cui viene valutata l'idoneità del partecipante, assegnato il trattamento e avviato il follow-up. Nello studio del VA sul vaccino Covid-19, il tempo zero è stato definito come la data della prima dose di vaccino. Unificare il momento per determinare l'idoneità, assegnare il trattamento e avviare il follow-up al tempo zero riduce importanti fonti di bias, in particolare il bias temporale immortale nella determinazione delle strategie di trattamento dopo l'inizio del follow-up e il bias di selezione nell'avvio del follow-up dopo l'assegnazione del trattamento. Presso il VA
Nello studio sul vaccino Covid-19, se i partecipanti venivano assegnati al gruppo di trattamento per l'analisi in base al momento in cui avevano ricevuto la seconda dose di vaccino e il follow-up veniva avviato al momento della prima dose di vaccino, si verificava un bias temporale non correlato al decesso; se il gruppo di trattamento veniva assegnato al momento della prima dose di vaccino e il follow-up iniziava al momento della seconda dose di vaccino, si verificava un bias di selezione perché sarebbero stati inclusi solo coloro che avevano ricevuto due dosi di vaccino.

Le simulazioni di studi mirati aiutano anche a evitare situazioni in cui gli effetti terapeutici non sono chiaramente definiti, una difficoltà comune negli studi osservazionali. Nello studio VA sul vaccino Covid-19, i ricercatori hanno abbinato i partecipanti in base alle caratteristiche iniziali e hanno valutato l'efficacia del trattamento in base alle differenze nel rischio di esito a 24 settimane. Questo approccio definisce esplicitamente le stime di efficacia come differenze negli esiti di Covid-19 tra popolazioni vaccinate con caratteristiche iniziali bilanciate, in modo simile alle stime di efficacia degli RCT per lo stesso problema. Come sottolineano gli autori dello studio, il confronto degli esiti di due vaccini simili può essere meno influenzato da fattori confondenti rispetto al confronto degli esiti di persone vaccinate e non vaccinate.

Anche se gli elementi sono allineati con successo con gli studi randomizzati controllati (RCTS), la validità di uno studio che utilizza un framework di simulazione target-trial dipende dalla selezione delle ipotesi, dai metodi di progettazione e analisi e dalla qualità dei dati sottostanti. Sebbene la validità dei risultati degli RCT dipenda anche dalla qualità della progettazione e dell'analisi, i risultati degli studi osservazionali sono anch'essi minacciati da fattori confondenti. In quanto studi non randomizzati, gli studi osservazionali non sono immuni da fattori confondenti come gli RCTS, e partecipanti e medici non sono in cieco, il che può influenzare la valutazione degli esiti e i risultati dello studio. Nello studio VA sul vaccino Covid-19, i ricercatori hanno utilizzato un approccio di accoppiamento per bilanciare la distribuzione delle caratteristiche di base dei due gruppi di partecipanti, tra cui età, sesso, etnia e grado di urbanizzazione del luogo di residenza. Anche le differenze nella distribuzione di altre caratteristiche, come l'occupazione, possono essere associate al rischio di infezione da Covid-19 e costituiranno fattori confondenti residui.

Molti studi che utilizzano metodi di simulazione target-trial impiegano "dati del mondo reale" (RWD), come i dati EHR. I vantaggi dei RWD includono la tempestività, la scalabilità e la capacità di riflettere i modelli di trattamento nell'assistenza convenzionale, ma devono essere valutati alla luce di problemi di qualità dei dati, tra cui dati mancanti, identificazione e definizione imprecise e incoerenti delle caratteristiche e degli esiti dei partecipanti, somministrazione incoerente del trattamento, diversa frequenza delle valutazioni di follow-up e perdita di accesso dovuta al trasferimento dei partecipanti tra diversi sistemi sanitari. Lo studio VA ha utilizzato dati provenienti da un unico EHR, il che ha attenuato le nostre preoccupazioni relative alle incongruenze dei dati. Tuttavia, la conferma e la documentazione incomplete degli indicatori, comprese comorbilità ed esiti, rimangono un rischio.
La selezione dei partecipanti nei campioni analitici si basa spesso su dati retrospettivi, il che può portare a bias di selezione escludendo soggetti con informazioni di base mancanti. Sebbene questi problemi non siano esclusivi degli studi osservazionali, sono fonti di bias residuo che le simulazioni di studi mirati non possono affrontare direttamente. Inoltre, gli studi osservazionali spesso non sono preregistrati, il che aggrava problemi come la sensibilità del disegno sperimentale e il bias di pubblicazione. Poiché fonti di dati, disegni e metodi di analisi diversi possono produrre risultati molto diversi, il disegno dello studio, il metodo di analisi e la base di selezione della fonte dei dati devono essere predeterminati.

Esistono linee guida per la conduzione e la presentazione di studi che utilizzano il framework di simulazione di trial target che migliorano la qualità dello studio e garantiscono che il report sia sufficientemente dettagliato da consentire al lettore di valutarlo criticamente. Innanzitutto, i protocolli di ricerca e il SAP devono essere preparati in anticipo prima dell'analisi dei dati. Il SAP dovrebbe includere metodi statistici dettagliati per affrontare i bias dovuti a fattori confondenti, nonché analisi di sensibilità per valutare la robustezza dei risultati rispetto alle principali fonti di bias, come fattori confondenti e dati mancanti.

Le sezioni relative al titolo, all'abstract e ai metodi dovrebbero chiarire che il disegno dello studio è uno studio osservazionale, per evitare confusione con gli studi randomizzati controllati (RCTS), e dovrebbero distinguere tra studi osservazionali condotti e studi ipotetici che si sta tentando di simulare. Il ricercatore dovrebbe specificare parametri di qualità come la fonte dei dati, l'affidabilità e la validità degli elementi dei dati e, se possibile, elencare altri studi pubblicati che utilizzano la fonte dei dati. Il ricercatore dovrebbe inoltre fornire una tabella che descriva gli elementi del disegno dello studio target e della sua simulazione osservazionale, nonché una chiara indicazione di quando determinare l'idoneità, avviare il follow-up e assegnare il trattamento.
Negli studi che utilizzano simulazioni di studi target, in cui non è possibile determinare una strategia di trattamento al basale (come studi sulla durata del trattamento o sull'uso di terapie combinate), è necessario descrivere una risoluzione del bias temporale non correlato al decesso. I ricercatori dovrebbero riportare analisi di sensibilità significative per valutare la robustezza dei risultati dello studio rispetto alle principali fonti di bias, inclusa la quantificazione del potenziale impatto di fattori confondenti non intrusivi e l'esplorazione di variazioni negli esiti quando gli elementi chiave del disegno sperimentale sono altrimenti definiti. L'uso di esiti di controllo negativo (esiti fortemente non correlati all'esposizione preoccupante) può anche aiutare a quantificare il bias residuo.

Sebbene gli studi osservazionali possano analizzare problematiche che potrebbero non essere conducibili in studi randomizzati controllati (RCTS) e possano trarre vantaggio dalla RWD, presentano anche numerose potenziali fonti di bias. Il framework di simulazione dello studio target cerca di affrontare alcuni di questi bias, ma deve essere simulato e riportato con attenzione. Poiché i fattori confondenti possono causare bias, è necessario eseguire analisi di sensibilità per valutare la robustezza dei risultati rispetto a fattori confondenti non osservati, e i risultati devono essere interpretati per tenere conto delle variazioni nei risultati quando vengono formulate altre ipotesi sui fattori confondenti. Il framework di simulazione dello studio target, se implementato rigorosamente, può essere un metodo utile per impostare sistematicamente i disegni degli studi osservazionali, ma non è una panacea.