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L'effetto placebo si riferisce alla sensazione di miglioramento della salute del corpo umano dovuta ad aspettative positive quando si riceve un trattamento inefficace, mentre il corrispondente effetto anti-placebo è la diminuzione dell'efficacia causata da aspettative negative quando si ricevono farmaci attivi, o la comparsa di effetti collaterali dovuti ad aspettative negative quando si riceve un placebo, che possono portare al peggioramento della condizione. Sono comunemente presenti nei trattamenti clinici e nella ricerca e possono influenzare l'efficacia e i risultati per i pazienti.

L'effetto placebo e l'effetto anti-placebo sono gli effetti generati rispettivamente dalle aspettative positive e negative dei pazienti sul proprio stato di salute. Questi effetti possono verificarsi in vari contesti clinici, tra cui l'uso di farmaci attivi o placebo per il trattamento nella pratica clinica o negli studi clinici, l'ottenimento del consenso informato, la fornitura di informazioni mediche e lo svolgimento di attività di promozione della salute pubblica. L'effetto placebo porta a esiti favorevoli, mentre l'effetto anti-placebo porta a esiti dannosi e pericolosi.

Le differenze nella risposta al trattamento e nei sintomi di presentazione tra i diversi pazienti possono essere in parte attribuite agli effetti placebo e anti-placebo. Nella pratica clinica, la frequenza e l'intensità degli effetti placebo sono difficili da determinare, mentre in condizioni sperimentali, l'intervallo di frequenza e intensità degli effetti placebo è ampio. Ad esempio, in molti studi clinici in doppio cieco per il trattamento del dolore o delle malattie mentali, la risposta al placebo è simile a quella ai farmaci attivi e fino al 19% degli adulti e al 26% degli anziani che hanno ricevuto placebo hanno riportato effetti collaterali. Inoltre, negli studi clinici, fino a 1/4 dei pazienti che hanno ricevuto placebo ha interrotto l'assunzione del farmaco a causa di effetti collaterali, suggerendo che l'effetto anti-placebo possa portare all'interruzione del farmaco attivo o a una scarsa aderenza alla terapia.

I meccanismi neurobiologici degli effetti placebo e anti-placebo
È stato dimostrato che l'effetto placebo è associato al rilascio di numerose sostanze, come oppioidi endogeni, cannabinoidi, dopamina, ossitocina e vasopressina. L'azione di ciascuna sostanza è mirata al sistema bersaglio (ad esempio dolore, movimento o sistema immunitario) e alle patologie (come l'artrite o il morbo di Parkinson). Ad esempio, il rilascio di dopamina è coinvolto nell'effetto placebo nel trattamento del morbo di Parkinson, ma non nell'effetto placebo nel trattamento del dolore cronico o acuto.

È stato dimostrato che l'esacerbazione del dolore causata dalla suggestione verbale nell'esperimento (un effetto anti-placebo) è mediata dal neuropeptide colecistochinina e può essere bloccata dalla proglutamide (un antagonista dei recettori di tipo A e B della colecistochinina). Negli individui sani, questa iperalgesia indotta dal linguaggio è associata a un aumento dell'attività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il diazepam, una benzodiazepina, può antagonizzare l'iperalgesia e l'iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, suggerendo che l'ansia sia coinvolta in questi effetti anti-placebo. Tuttavia, l'alanina può bloccare l'iperalgesia, ma non può bloccare l'iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, suggerendo che il sistema della colecistochinina sia coinvolto nella componente iperalgetica dell'effetto anti-placebo, ma non in quella ansiosa. L'influenza della genetica sugli effetti placebo e anti-placebo è associata agli aplotipi dei polimorfismi a singolo nucleotide nei geni della dopamina, degli oppioidi e dei cannabinoidi endogeni.

Una meta-analisi a livello di partecipante di 20 studi di neuroimaging funzionale che hanno coinvolto 603 partecipanti sani ha mostrato che l'effetto placebo associato al dolore ha avuto solo un impatto limitato sulle manifestazioni di imaging funzionale correlate al dolore (definite firme del dolore neurogenico). L'effetto placebo può svolgere un ruolo a diversi livelli delle reti cerebrali, che promuovono le emozioni e il loro impatto sulle esperienze di dolore soggettivo multifattoriale. L'imaging del cervello e del midollo spinale mostra che l'effetto anti-placebo porta a un aumento della trasmissione del segnale del dolore dal midollo spinale al cervello. Nell'esperimento per testare la risposta dei partecipanti alle creme placebo, queste creme sono state descritte come causa di dolore ed etichettate come costose o elevate. I risultati hanno mostrato che le regioni di trasmissione del dolore nel cervello e nel midollo spinale si attivavano quando le persone si aspettavano di provare un dolore più intenso dopo aver ricevuto un trattamento con creme costose. Analogamente, alcuni esperimenti hanno testato il dolore indotto dal calore che può essere alleviato dal potente farmaco oppioide remifentanil; Tra i partecipanti che ritenevano che il remifentanil fosse stato interrotto, l'ippocampo è stato attivato e l'effetto anti-placebo ha bloccato l'efficacia del farmaco, suggerendo che lo stress e la memoria fossero coinvolti in questo effetto.

Aspettative, suggerimenti linguistici ed effetti del framework
Gli eventi molecolari e i cambiamenti della rete neurale alla base degli effetti placebo e anti-placebo sono mediati dai loro risultati futuri attesi o prevedibili. Se l'aspettativa può essere realizzata, si chiama aspettativa; le aspettative possono essere misurate e influenzate da cambiamenti nella percezione e nella cognizione. Le aspettative possono essere generate in vari modi, tra cui esperienze precedenti di effetti di farmaci ed effetti collaterali (come gli effetti analgesici dopo la somministrazione), istruzioni verbali (come essere informati che un determinato farmaco può alleviare il dolore) o osservazioni sociali (come osservare direttamente il sollievo dai sintomi in altri dopo l'assunzione dello stesso farmaco). Tuttavia, alcune aspettative ed effetti placebo e anti-placebo non possono essere realizzati. Ad esempio, possiamo indurre in modo condizionale risposte immunosoppressive nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Il metodo di prova consiste nell'applicare stimoli neutri precedentemente associati a immunosoppressori ai pazienti. L'uso della sola stimolazione neutra riduce anche la proliferazione delle cellule T.

In ambito clinico, le aspettative sono influenzate dal modo in cui vengono descritti i farmaci o dal "quadro" utilizzato. Dopo l'intervento chirurgico, rispetto alla somministrazione mascherata in cui il paziente non è a conoscenza dell'orario di somministrazione, se il trattamento che si riceverà durante la somministrazione di morfina indica che può alleviare efficacemente il dolore, porterà benefici significativi. Anche le richieste dirette di effetti collaterali possono autoavverarsi. Uno studio ha incluso pazienti trattati con atenololo, un beta-bloccante, per malattie cardiache e ipertensione, e i risultati hanno mostrato che l'incidenza di effetti collaterali sessuali e disfunzione erettile era del 31% nei pazienti che erano stati intenzionalmente informati dei potenziali effetti collaterali, mentre l'incidenza era solo del 16% nei pazienti che non erano stati informati degli effetti collaterali. Analogamente, tra i pazienti che assumevano finasteride a causa di un ingrossamento prostatico benigno, il 43% dei pazienti che erano stati esplicitamente informati degli effetti collaterali sessuali ha manifestato effetti collaterali, mentre tra i pazienti che non erano stati informati degli effetti collaterali sessuali, questa percentuale era del 15%. Uno studio ha incluso pazienti asmatici che hanno inalato soluzione salina nebulizzata ed erano stati informati che stavano inalando allergeni. I risultati hanno mostrato che circa la metà dei pazienti ha manifestato difficoltà respiratorie, aumento della resistenza delle vie aeree e riduzione della capacità polmonare. Tra i pazienti asmatici che hanno inalato broncocostrittori, quelli a cui era stata comunicata la loro assunzione hanno manifestato difficoltà respiratorie e resistenza delle vie aeree più gravi rispetto a quelli a cui era stata comunicata la loro assunzione di broncodilatatori.

Inoltre, le aspettative indotte dal linguaggio possono causare sintomi specifici come dolore, prurito e nausea. Dopo la suggestione linguistica, gli stimoli correlati al dolore di bassa intensità possono essere percepiti come dolore ad alta intensità, mentre gli stimoli tattili possono essere percepiti come dolore. Oltre a indurre o esacerbare i sintomi, le aspettative negative possono anche ridurre l'efficacia dei farmaci attivi. Se ai pazienti viene trasmessa la falsa informazione che il farmaco esacerba anziché alleviare il dolore, l'effetto degli analgesici locali può essere bloccato. Se l'agonista del recettore della 5-idrossitriptamina rizitriptan viene erroneamente etichettato come placebo, può ridurne l'efficacia nel trattamento degli attacchi di emicrania; allo stesso modo, le aspettative negative possono anche ridurre l'effetto analgesico dei farmaci oppioidi sul dolore indotto sperimentalmente.

Meccanismi di apprendimento negli effetti placebo e anti-placebo
Sia l'apprendimento che il condizionamento classico sono coinvolti negli effetti placebo e anti-placebo. In molte situazioni cliniche, stimoli neutri precedentemente associati agli effetti benefici o dannosi dei farmaci attraverso il condizionamento classico possono produrre benefici o effetti collaterali senza l'uso di farmaci attivi in ​​futuro.

Ad esempio, se stimoli ambientali o gustativi vengono ripetutamente associati alla morfina, gli stessi stimoli utilizzati con il placebo invece che con la morfina possono comunque produrre effetti analgesici. Nei pazienti affetti da psoriasi che hanno ricevuto un trattamento intervallato con glucocorticoidi a dose ridotta e placebo (il cosiddetto placebo a dose estesa), il tasso di recidiva della psoriasi è risultato simile a quello dei pazienti trattati con glucocorticoidi a dose piena. Nel gruppo di controllo, composto da pazienti che hanno ricevuto lo stesso regime di riduzione dei corticosteroidi ma non hanno ricevuto placebo a intervalli, il tasso di recidiva è risultato fino a tre volte superiore a quello del gruppo di trattamento con placebo a dose continuata. Effetti condizionanti simili sono stati segnalati nel trattamento dell'insonnia cronica e nell'uso di anfetamine nei bambini con disturbo da deficit di attenzione e iperattività.

Anche le precedenti esperienze di trattamento e i meccanismi di apprendimento determinano l'effetto anti-placebo. Tra le donne sottoposte a chemioterapia per cancro al seno, il 30% di loro si aspettava nausea dopo l'esposizione a stimoli ambientali (come l'arrivo in ospedale, l'incontro con il personale medico o l'ingresso in una stanza simile alla sala infusioni) che erano neutri prima dell'esposizione, ma che erano stati associati all'infusione. I neonati sottoposti a ripetute venipunture mostrano immediatamente pianto e dolore durante la detersione alcolica della pelle prima della venipuntura. Mostrare allergeni in contenitori sigillati a pazienti asmatici può scatenare attacchi d'asma. Se un liquido con un odore specifico ma senza effetti biologici benefici è stato precedentemente associato a un farmaco attivo con effetti collaterali significativi (come gli antidepressivi triciclici), anche l'uso di quel liquido con un placebo può indurre effetti collaterali. Se stimoli visivi (come luce e immagini) sono stati precedentemente associati a dolore indotto sperimentalmente, l'uso di questi stimoli visivi da soli può indurre dolore anche in futuro.

Conoscere le esperienze altrui può anche portare a effetti placebo e anti-placebo. Vedere altri alleviare il dolore può anche causare un effetto analgesico placebo, di entità simile all'effetto analgesico ricevuto da sé prima del trattamento. Esistono prove sperimentali che suggeriscono che l'ambiente sociale e la dimostrazione possono indurre effetti collaterali. Ad esempio, se i partecipanti assistono alla segnalazione degli effetti collaterali di un placebo da parte di altri, riferiscono dolore dopo l'uso di una pomata inattiva o inalano aria interna descritta come "potenzialmente tossica", ciò può anche portare a effetti collaterali nei partecipanti esposti allo stesso placebo, alla stessa pomata inattiva o alla stessa aria interna.

I resoconti dei mass media e dei media non professionali, le informazioni ottenute da Internet e il contatto diretto con altre persone sintomatiche possono tutti favorire la reazione anti-placebo. Ad esempio, il tasso di segnalazione delle reazioni avverse alle statine è correlato all'intensità delle segnalazioni negative sulle statine. C'è un esempio particolarmente vivido in cui il numero di eventi avversi segnalati è aumentato di 2000 volte dopo che i media e i servizi televisivi negativi hanno evidenziato alterazioni dannose nella formula di un farmaco per la tiroide, e riguardavano solo i sintomi specifici menzionati nelle segnalazioni negative. Analogamente, dopo che la promozione pubblica induce i residenti della comunità a credere erroneamente di essere esposti a sostanze tossiche o rifiuti pericolosi, l'incidenza dei sintomi attribuiti all'esposizione immaginaria aumenta.

L'impatto degli effetti placebo e anti-placebo sulla ricerca e sulla pratica clinica
Potrebbe essere utile determinare chi è predisposto agli effetti placebo e anti-placebo all'inizio del trattamento. Alcune caratteristiche correlate a queste risposte sono attualmente note, ma ricerche future potranno fornire prove empiriche più approfondite. L'ottimismo e la suscettibilità alla suggestione non sembrano essere strettamente correlati alla risposta al placebo. Esistono prove che suggeriscono che l'effetto anti-placebo sia più probabile nei pazienti più ansiosi, che hanno precedentemente manifestato sintomi di cause mediche sconosciute o che presentano un significativo disagio psicologico tra coloro che assumono farmaci attivi. Attualmente non ci sono prove chiare sul ruolo del genere negli effetti placebo o anti-placebo. L'imaging, il rischio multigenico, gli studi di associazione genomica e gli studi sui gemelli possono aiutare a chiarire come i meccanismi cerebrali e la genetica portino a cambiamenti biologici che servono come base per gli effetti placebo e anti-placebo.

L'interazione tra pazienti e medici clinici può influenzare la probabilità di effetti placebo e gli effetti collaterali segnalati dopo aver ricevuto placebo e farmaci attivi. È stato dimostrato che la fiducia dei pazienti nei medici clinici e il loro buon rapporto, così come una comunicazione onesta tra pazienti e medici, alleviano i sintomi. Pertanto, i pazienti che credono che i medici siano empatici e riferiscono sintomi del raffreddore comune sono più lievi e di durata più breve rispetto a quelli che credono che i medici non siano empatici; I pazienti che credono che i medici siano empatici sperimentano anche una diminuzione degli indicatori oggettivi di infiammazione, come l'interleuchina-8 e la conta dei neutrofili. Anche le aspettative positive dei medici clinici giocano un ruolo nell'effetto placebo. Un piccolo studio che ha confrontato il trattamento con analgesici anestetici e placebo dopo l'estrazione dentale ha mostrato che i medici erano consapevoli del fatto che i pazienti che ricevevano analgesici erano associati a un maggiore sollievo dal dolore.

Se vogliamo utilizzare l'effetto placebo per migliorare i risultati del trattamento senza adottare un approccio paternalistico, un modo è descrivere il trattamento in modo realistico ma positivo. È stato dimostrato che aumentare le aspettative sui benefici terapeutici migliora la risposta dei pazienti a morfina, diazepam, stimolazione cerebrale profonda, somministrazione endovenosa di remifentanil, somministrazione locale di lidocaina, terapie complementari e integrate (come l'agopuntura) e persino alla chirurgia.

Indagare sulle aspettative dei pazienti è il primo passo per integrarle nella pratica clinica. Nella valutazione dei risultati clinici attesi, ai pazienti può essere chiesto di utilizzare una scala da 0 (nessun beneficio) a 100 (massimo beneficio immaginabile) per valutare i benefici terapeutici attesi. Aiutare i pazienti a comprendere le proprie aspettative per la chirurgia cardiaca elettiva riduce gli esiti di disabilità a 6 mesi dall'intervento; fornire ai pazienti indicazioni sulle strategie di coping prima dell'intervento chirurgico intra-addominale ha ridotto significativamente il dolore postoperatorio e il dosaggio dei farmaci anestetici (del 50%). I modi per utilizzare questi effetti quadro includono non solo la spiegazione dell'idoneità del trattamento ai pazienti, ma anche la spiegazione della percentuale di pazienti che ne traggono beneficio. Ad esempio, sottolineare l'efficacia dei farmaci ai pazienti può ridurre la necessità di analgesici postoperatori che i pazienti possono controllare da soli.

Nella pratica clinica, potrebbero esserci altri modi etici per utilizzare l'effetto placebo. Alcuni studi supportano l'efficacia del metodo "placebo in aperto", che prevede la somministrazione di un placebo insieme al farmaco attivo e l'informazione onesta ai pazienti che l'aggiunta di un placebo ha dimostrato di potenziare gli effetti benefici del farmaco attivo, aumentandone così l'efficacia. Inoltre, è possibile mantenere l'efficacia del farmaco attivo attraverso il condizionamento, riducendone gradualmente il dosaggio. Il metodo operativo specifico consiste nell'associare il farmaco a stimoli sensoriali, particolarmente utile per i farmaci tossici o che creano dipendenza.

Al contrario, informazioni preoccupanti, convinzioni errate, aspettative pessimistiche, esperienze negative passate, informazioni sociali e l'ambiente di trattamento possono portare a effetti collaterali e ridurre i benefici del trattamento sintomatico e palliativo. Gli effetti collaterali aspecifici dei farmaci attivi (intermittenti, eterogenei, dose-indipendenti e riproducibilità inaffidabile) sono comuni. Questi effetti collaterali possono portare a una scarsa aderenza dei pazienti al piano di trattamento (o al piano di sospensione) prescritto dal medico, costringendoli a passare a un altro farmaco o ad aggiungerne altri per trattare questi effetti collaterali. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per determinare una chiara associazione tra i due, questi effetti collaterali aspecifici potrebbero essere causati dall'effetto anti-placebo.

Può essere utile spiegare al paziente gli effetti collaterali, evidenziandone anche i benefici. Può anche essere utile descrivere gli effetti collaterali in modo esplicativo, piuttosto che ingannevole. Ad esempio, spiegare ai pazienti la percentuale di pazienti senza effetti collaterali, anziché quella di pazienti con effetti collaterali, può ridurre l'incidenza di questi effetti collaterali.

I medici hanno l'obbligo di ottenere un valido consenso informato dai pazienti prima di iniziare il trattamento. Nell'ambito del processo di consenso informato, i medici devono fornire informazioni complete per aiutare i pazienti a prendere decisioni consapevoli. I medici devono spiegare in modo chiaro e accurato tutti i potenziali effetti collaterali pericolosi e clinicamente significativi e informare i pazienti che tutti gli effetti collaterali devono essere segnalati. Tuttavia, elencare uno per uno gli effetti collaterali benigni e aspecifici che non richiedono attenzione medica aumenta la probabilità che si verifichino, ponendo un dilemma per i medici. Una possibile soluzione è quella di spiegare ai pazienti l'effetto anti-placebo e poi chiedere loro se sono disposti a informarsi sugli effetti collaterali benigni e aspecifici del trattamento dopo aver preso conoscenza di questa situazione. Questo metodo è chiamato "consenso informato contestualizzato" e "considerazione autorizzata".

Esplorare queste problematiche con i pazienti può essere utile, poiché convinzioni errate, aspettative preoccupanti ed esperienze negative con farmaci precedenti possono portare a un effetto placebo. Quali effetti collaterali fastidiosi o pericolosi hanno avuto in passato? Quali effetti collaterali li preoccupano? Se attualmente soffrono di effetti collaterali benigni, quanto impatto pensano che abbiano? Si aspettano che gli effetti collaterali peggiorino nel tempo? Le risposte fornite dai pazienti possono aiutare i medici ad alleviare le loro preoccupazioni sugli effetti collaterali, rendendo il trattamento più tollerabile. I medici possono rassicurare i pazienti sul fatto che, sebbene gli effetti collaterali possano essere fastidiosi, sono in realtà innocui e non pericolosi dal punto di vista medico, il che può alleviare l'ansia che scatena gli effetti collaterali. Al contrario, se l'interazione tra pazienti e medici non riesce ad alleviare la loro ansia, o addirittura ad esacerbarla, amplificherà gli effetti collaterali. Una revisione qualitativa di studi sperimentali e clinici suggerisce che il comportamento non verbale negativo e i metodi di comunicazione indifferenti (come un linguaggio empatico, la mancanza di contatto visivo con i pazienti, un linguaggio monotono e l'assenza di un sorriso sul volto) possono promuovere l'effetto anti-placebo, ridurre la tolleranza del paziente al dolore e ridurre l'effetto placebo. I presunti effetti collaterali sono spesso sintomi precedentemente trascurati o trascurati, ma ora attribuiti al farmaco. Correggere questa attribuzione errata può rendere il farmaco più tollerabile.

Gli effetti collaterali segnalati dai pazienti possono essere espressi in modo non verbale e velato, esprimendo dubbi, riserve o ansia riguardo al farmaco, al piano terapeutico o alle competenze professionali del medico. Rispetto all'esprimere i dubbi direttamente ai medici, gli effetti collaterali rappresentano un motivo meno imbarazzante e facilmente accettabile per l'interruzione della terapia. In queste situazioni, chiarire e discutere apertamente le preoccupazioni del paziente può aiutare a evitare situazioni di interruzione o scarsa compliance.

La ricerca sugli effetti placebo e anti-placebo è significativa nella progettazione e nell'implementazione degli studi clinici, nonché nell'interpretazione dei risultati. In primo luogo, ove possibile, gli studi clinici dovrebbero includere gruppi di intervento senza intervento per spiegare i fattori confondenti associati agli effetti placebo e anti-placebo, come la media della regressione dei sintomi. In secondo luogo, il disegno longitudinale dello studio influenzerà l'incidenza della risposta al placebo, soprattutto nel disegno crossover, poiché per i partecipanti che hanno ricevuto prima il farmaco attivo, le precedenti esperienze positive avrebbero generato aspettative, mentre per i partecipanti che hanno ricevuto prima il placebo no. Poiché informare i pazienti dei benefici e degli effetti collaterali specifici del trattamento può aumentare l'incidenza di tali benefici ed effetti collaterali, è meglio mantenere la coerenza nelle informazioni su benefici ed effetti collaterali fornite durante il processo di consenso informato tra gli studi che studiano un farmaco specifico. In una meta-analisi in cui le informazioni non riescono a raggiungere la coerenza, i risultati devono essere interpretati con cautela. È meglio che i ricercatori che raccolgono dati sugli effetti collaterali non siano a conoscenza né del gruppo di trattamento né della situazione degli effetti collaterali. Quando si raccolgono dati sugli effetti collaterali, un elenco strutturato dei sintomi è preferibile a un sondaggio aperto.