notizia

Oggi, un farmaco cinese a piccole molecole controllato con placebo, lo Zenotevir, è in fase di sperimentazione. NEJM> . Questo studio, pubblicato dopo la fine della pandemia di COVID-19 e l'entrata dell'epidemia nella nuova fase epidemica normale, rivela il tortuoso processo di ricerca clinica del farmaco lanciato durante la pandemia e fornisce un'esperienza positiva per l'approvazione di emergenza in caso di successiva epidemia di nuove malattie infettive.

Lo spettro di patologie causate da infezioni virali respiratorie è ampio e comprende infezioni asintomatiche, sintomatiche (casi lievi o moderati senza ricovero ospedaliero), gravi (che richiedono il ricovero ospedaliero) e decessi. Sarebbe auspicabile che queste dimensioni di osservazione clinica potessero essere incluse in uno studio clinico per valutare i benefici di un farmaco antivirale, ma per un ceppo che sta diventando meno virulento nel corso di una pandemia, è fondamentale selezionare l'obiettivo clinico primario e valutare oggettivamente l'efficacia di un farmaco antivirale.

Gli obiettivi di ricerca dei farmaci antivirali possono essere suddivisi in: riduzione della mortalità, promozione del miglioramento della malattia grave, riduzione della gravità della malattia, riduzione della durata dei sintomi e prevenzione dell'infezione. Nelle diverse fasi dell'epidemia, gli endpoint clinici scelti variano spesso notevolmente. Attualmente, nessun antivirale per il Covid-19 ha dimostrato di essere efficace nel ridurre la mortalità e promuovere la remissione grave.

Per i farmaci antivirali per l'infezione da COVID-19, Nematavir/Ritonavir ha condotto rispettivamente gli studi clinici EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) ed EPIC-PEP (NCT05047601). I tre obiettivi erano ridurre la gravità della malattia, accorciare la durata dei sintomi e prevenire l'infezione. Nematavir/ritonavir ha dimostrato solo con EPIC-HR di ridurre la gravità della malattia e non sono stati ottenuti risultati positivi per gli ultimi due endpoint.

Con la trasformazione del ceppo epidemico di COVID-19 in omicron e il significativo aumento del tasso di vaccinazione, l'incidenza del trasferimento di peso nei gruppi ad alto rischio è diminuita significativamente ed è difficile ottenere risultati positivi adottando un disegno sperimentale simile a EPIC-HR con il trasferimento di peso come endpoint. Ad esempio, il NEJM ha pubblicato uno studio comparativo di VV116 rispetto a Nematavir/Ritonavir [2] che mostra come il primo non sia peggiore del secondo in termini di tempo di recupero clinico sostenuto negli adulti con Covid-19 da lieve a moderato a rischio di progressione. Tuttavia, il primo studio clinico di VV116 utilizzava l'inversione del peso come endpoint dello studio e, con la rapida evoluzione dell'epidemia, è stato difficile osservare il numero previsto di eventi. Questi studi suggeriscono che come valutare l'efficacia clinica di un nuovo farmaco e quale endpoint primario dovrebbe essere utilizzato come criterio per la valutazione dell'efficacia sono diventati importanti problemi di ricerca clinica in caso di rapida evoluzione della malattia, in particolare la rapida riduzione del tasso di conversione del peso.

Anche lo studio EPIC-SR Nematavir/Ritonavir, che ha preso in considerazione 14 sintomi di COVID-19 e ha utilizzato il tempo di risoluzione dei sintomi come endpoint, ha prodotto risultati negativi. Possiamo formulare tre ipotesi: 1. I criteri di efficacia sono affidabili, il che significa che il nematavir è inefficace nel migliorare i sintomi clinici di COVID-19; 2. I farmaci sono efficaci, ma gli standard di efficacia sono inaffidabili; 3. Lo standard di efficacia non è affidabile e il farmaco è inefficace anche in questa indicazione.

Mentre i farmaci antivirali cinesi innovativi e indipendenti contro il Covid-19 passano dal laboratorio alla fase di sperimentazione clinica, ci troviamo di fronte a un problema importante: la mancanza di criteri di valutazione dell'efficacia clinica. È noto che ogni aspetto chiave della progettazione di una sperimentazione clinica è corretto ed è possibile dimostrare l'efficacia di un farmaco. Il modo in cui si valutano questi risultati negativi determina il successo o meno dei farmaci innovativi e indipendenti cinesi.

Se il tempo di scomparsa dei sintomi del Covid-19 non è un endpoint adeguato per la valutazione dei farmaci anti-SARS-CoV-2, significa che i farmaci innovativi indipendenti cinesi possono solo continuare a valutare e ridurre il peso per dimostrarne l'efficacia, e questo percorso di ricerca e sviluppo sarà completato dopo che la pandemia avrà rapidamente completato l'infezione globale e l'immunità di gregge sarà gradualmente stabilita. La finestra per raggiungere gli obiettivi della ricerca clinica con il peso ridotto come endpoint primario si sta chiudendo.

Il 18 gennaio 2023, lo studio clinico di fase 2-3 sul trattamento dell'infezione da nuovo coronavirus lieve-moderata con Cenotevir condotto da Cao Bin et al. è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. La loro ricerca dimostra saggezza su come superare la mancanza di criteri per la valutazione dell'efficacia dei farmaci antivirali COVID-19 negli studi clinici.

Questo studio clinico, registrato su clinicaltrials.gov l'8 agosto 2021 (NCT05506176), è il primo studio clinico di fase 3 controllato con placebo su un farmaco innovativo anti-COVID-19 di origine cinese. In questo studio di fase 2-3, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, i pazienti con COVID-19 da lieve a moderato entro 3 giorni dall'esordio sono stati assegnati in modo casuale, in rapporto 1:1, a senotovir/ritonavir orale (750 mg/100 mg) due volte al giorno o placebo per 5 giorni. L'endpoint primario di efficacia era la durata della risoluzione sostenuta degli 11 sintomi principali, ovvero la guarigione dei sintomi per 2 giorni senza rebound.

Da questo articolo, possiamo trovare un nuovo endpoint per gli "11 sintomi principali" della malattia lieve. I ricercatori non hanno utilizzato i 14 sintomi del COVID-19 dello studio clinico EPIC-SR, né hanno utilizzato il trasferimento di peso come endpoint primario.

Sono stati arruolati 1208 pazienti, 603 dei quali assegnati al gruppo di trattamento con senotevir e 605 al gruppo di trattamento con placebo. I risultati dello studio hanno mostrato che tra i pazienti MIT-1 che hanno ricevuto il trattamento farmacologico entro 72 ore dall'insorgenza, la durata della risoluzione dei sintomi di COVID-19 nel gruppo senotevir è stata significativamente più breve rispetto a quella del gruppo placebo (180,1 ore [IC 95%, 162,1-201,6] vs. 216,0 ore [IC 95%, 203,4-228,1]; differenza mediana, -35,8 ore [IC 95%, da -60,1 a -12,4]; P=0,006). Al quinto giorno di arruolamento, la riduzione della carica virale rispetto al basale è stata maggiore nel gruppo senotevir rispetto al gruppo placebo (differenza media [±SE], -1,51±0,14 log10 copie/ml; IC al 95%, da -1,79 a -1,24). Inoltre, i risultati dello studio in tutti gli endpoint secondari e l'analisi della popolazione di sottogruppi hanno suggerito che zenotevir potrebbe ridurre la durata dei sintomi nei pazienti COVID-19. Questi risultati indicano pienamente che Cenotevir ha un beneficio significativo in questa indicazione.

L'aspetto più prezioso di questo studio è l'adozione di un nuovo criterio di valutazione dell'efficacia. Dall'allegato al documento si evince che gli autori hanno dedicato molto tempo a dimostrare l'affidabilità di questo endpoint di efficacia, inclusa la coerenza di misure ripetute di 11 sintomi principali e la sua associazione con 14 sintomi. Le popolazioni vulnerabili, in particolare quelle con patologie preesistenti e quelle obese, beneficiano maggiormente dello studio. Ciò conferma l'affidabilità dello studio da molteplici punti di vista e indica anche che il Cenotevir è passato dal valore di ricerca a quello clinico. La pubblicazione dei risultati di questo studio ci consente di osservare il successo dei ricercatori cinesi nel risolvere in modo creativo problemi riconosciuti a livello internazionale. Con lo sviluppo di farmaci innovativi nel nostro Paese, inevitabilmente ci troveremo ad affrontare problemi simili nella progettazione di studi clinici, che dovranno essere risolti in futuro.