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Il lavoro di produzione di un vaccino è spesso descritto come un'attività ingrata. Come disse Bill Foege, uno dei più grandi medici della sanità pubblica al mondo, "Nessuno ti ringrazierà per averli salvati da una malattia che non sapevano di avere".

Ma i medici della sanità pubblica sostengono che il ritorno sull'investimento è estremamente elevato perché i vaccini prevengono morte e disabilità, soprattutto nei bambini. Allora perché non realizziamo vaccini per più malattie prevenibili con la vaccinazione? Il motivo è che i vaccini devono essere efficaci e sicuri per poter essere utilizzati su persone sane, il che rende il processo di sviluppo dei vaccini lungo e difficile.

Prima del 2020, il tempo medio tra la concezione iniziale e l'autorizzazione all'immissione in commercio dei vaccini era di 10-15 anni, con il tempo più breve di quattro anni (vaccino contro la parotite). Sviluppare un vaccino contro il COVID-19 in 11 mesi è quindi un'impresa straordinaria, resa possibile da anni di ricerca fondamentale su nuove piattaforme vaccinali, in particolare l'mRNA. Tra questi, i contributi di Drew Weissman e della Dott.ssa Katalin Kariko, vincitori del Lasker Clinical Medical Research Award 2021, sono particolarmente importanti.

Il principio alla base dei vaccini a base di acidi nucleici affonda le sue radici nella legge fondamentale di Watson e Crick, secondo cui il DNA viene trascritto in mRNA e l'mRNA viene tradotto in proteine. Quasi 30 anni fa, è stato dimostrato che l'introduzione di DNA o mRNA in una cellula o in qualsiasi organismo vivente avrebbe espresso proteine ​​determinate da sequenze di acidi nucleici. Poco dopo, il concetto di vaccino a base di acidi nucleici è stato convalidato dopo che è stato dimostrato che le proteine ​​espresse dal DNA esogeno inducono una risposta immunitaria protettiva. Tuttavia, le applicazioni pratiche dei vaccini a base di DNA sono state limitate, inizialmente a causa di problemi di sicurezza associati all'integrazione del DNA nel genoma umano e, successivamente, a causa della difficoltà di aumentare su larga scala l'efficienza di somministrazione del DNA nel nucleo.

Al contrario, l'mRNA, sebbene suscettibile all'idrolisi, sembra essere più facile da manipolare perché funziona all'interno del citoplasma e quindi non ha bisogno di trasportare acidi nucleici nel nucleo. Decenni di ricerca di base di Weissman e Kariko, inizialmente nel loro laboratorio e successivamente dopo aver ottenuto la licenza da due aziende biotecnologiche (Moderna e BioNTech), hanno portato alla realizzazione di un vaccino a mRNA. Qual è stata la chiave del loro successo?

Hanno superato diversi ostacoli. L'mRNA è riconosciuto dai recettori di riconoscimento dei pattern del sistema immunitario innato (FIG. 1), inclusi i membri della famiglia dei recettori Toll-like (TLR3 e TLR7/8, che rilevano rispettivamente l'RNA a doppio e singolo filamento) e l'acido retinoico induce la via della proteina del gene I (RIG-1), che a sua volta induce infiammazione e morte cellulare (RIG-1 è un recettore di riconoscimento dei pattern citoplasmatico, riconosce l'RNA a doppio filamento corto e attiva l'interferone di tipo I, attivando così il sistema immunitario adattativo). Pertanto, l'iniezione di mRNA negli animali può causare shock, il che suggerisce che la quantità di mRNA utilizzabile negli esseri umani potrebbe essere limitata per evitare effetti collaterali inaccettabili.

Per esplorare modi per ridurre l'infiammazione, Weissman e Kariko hanno cercato di comprendere il modo in cui i recettori di riconoscimento di pattern distinguono tra l'RNA derivato dal patogeno e il proprio RNA. Hanno osservato che molti RNA intracellulari, come gli RNA ribosomiali ricchi, erano altamente modificati e hanno ipotizzato che queste modifiche permettessero ai loro RNA di sfuggire al riconoscimento immunitario.

Una svolta fondamentale si è verificata quando Weissman e Kariko hanno dimostrato che la modifica dell'mRNA con pseudouridina anziché con uridina riduceva l'attivazione immunitaria, pur mantenendo la capacità di codificare le proteine. Questa modifica aumenta la produzione di proteine, fino a 1.000 volte superiore a quella dell'mRNA non modificato, perché l'mRNA modificato sfugge al riconoscimento da parte della protein chinasi R (un sensore che riconosce l'RNA e poi fosforila e attiva il fattore di inizio della traduzione eIF-2α, bloccando così la traduzione proteica). L'mRNA modificato con pseudouridina è la spina dorsale dei vaccini a mRNA brevettati sviluppati da Moderna e Pfizer-Biontech.

La svolta decisiva è stata quella di determinare il modo migliore per confezionare l'mRNA senza idrolisi e per trasportarlo nel citoplasma. Diverse formulazioni di mRNA sono state testate in una varietà di vaccini contro altri virus. Nel 2017, le evidenze cliniche di tali studi hanno dimostrato che l'incapsulamento e il trasporto di vaccini a mRNA con nanoparticelle lipidiche miglioravano l'immunogenicità mantenendo un profilo di sicurezza gestibile.

Studi di supporto condotti su animali hanno dimostrato che le nanoparticelle lipidiche prendono di mira le cellule presentanti l'antigene nei linfonodi drenanti e favoriscono la risposta inducendo l'attivazione di specifici tipi di cellule T helper CD4 follicolari. Queste cellule T possono aumentare la produzione di anticorpi, il numero di plasmacellule a lunga vita e il grado di risposta delle cellule B mature. I due vaccini a mRNA contro il COVID-19 attualmente autorizzati utilizzano entrambi formulazioni a base di nanoparticelle lipidiche.

Fortunatamente, questi progressi nella ricerca di base sono stati compiuti prima della pandemia, consentendo alle aziende farmaceutiche di consolidare il loro successo. I vaccini a mRNA sono sicuri, efficaci e prodotti in serie. Sono state somministrate più di 1 miliardo di dosi di vaccino a mRNA e aumentare la produzione a 2-4 miliardi di dosi nel 2021 e nel 2022 sarà fondamentale per la lotta globale contro il COVID-19. Purtroppo, esistono significative disuguaglianze nell'accesso a questi strumenti salvavita, con i vaccini a mRNA attualmente somministrati principalmente nei paesi ad alto reddito; e finché la produzione di vaccini non raggiungerà il suo massimo, la disuguaglianza persisterà.

Più in generale, l'mRNA promette una nuova era nel campo della vaccinologia, offrendoci l'opportunità di prevenire altre malattie infettive, ad esempio migliorando i vaccini antinfluenzali, e di sviluppare vaccini per malattie come la malaria, l'HIV e la tubercolosi, che uccidono un gran numero di pazienti e sono relativamente inefficaci con i metodi convenzionali. Malattie come il cancro, precedentemente considerate difficili da trattare a causa della bassa probabilità di sviluppo di un vaccino e della necessità di vaccini personalizzati, possono ora essere prese in considerazione per lo sviluppo di vaccini. L'mRNA non riguarda solo i vaccini. I miliardi di dosi di mRNA che abbiamo iniettato nei pazienti fino ad oggi hanno dimostrato la loro sicurezza, aprendo la strada ad altre terapie a RNA come la sostituzione proteica, l'interferenza dell'RNA e l'editing genetico CRISPR-Cas (cluster regolari di brevi ripetizioni palindromiche interspaziate e relative endonucrenasi Cas). La rivoluzione dell'RNA era appena iniziata.

I successi scientifici di Weissman e Kariko hanno salvato milioni di vite, e il percorso professionale di Kariko è in continua evoluzione, non perché sia ​​unico, ma perché è universale. Cittadina comune proveniente da un paese dell'Europa orientale, è emigrata negli Stati Uniti per inseguire i suoi sogni scientifici, solo per scontrarsi con il sistema di incarichi universitari statunitensi, anni di finanziamenti precari per la ricerca e una retrocessione. Ha persino accettato di accettare una riduzione dello stipendio per mantenere attivo il laboratorio e continuare la sua ricerca. Il percorso scientifico di Kariko è stato difficile, un percorso che molte donne, immigrati e minoranze che lavorano nel mondo accademico conoscono bene. Se avete avuto la fortuna di incontrare la Dott.ssa Kariko, lei incarna il significato di umiltà; forse sono le difficoltà del suo passato a tenerla con i piedi per terra.

Il duro lavoro e i grandi successi di Weissman e Kariko rappresentano ogni aspetto del processo scientifico. Nessun passo, nessun chilometro. Il loro lavoro è lungo e arduo, e richiede tenacia, saggezza e visione. Sebbene non dobbiamo dimenticare che molte persone in tutto il mondo non hanno ancora accesso ai vaccini, coloro che hanno la fortuna di essere vaccinati contro il COVID-19 sono grati per i benefici protettivi dei vaccini. Congratulazioni a due scienziati di base il cui straordinario lavoro ha reso i vaccini a mRNA una realtà. Mi unisco a molti altri nell'esprimere loro la mia infinita gratitudine.