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Il morbo di Alzheimer, la malattia più comune tra gli anziani, ha colpito la maggior parte delle persone.

Una delle sfide nel trattamento del morbo di Alzheimer è che la somministrazione di farmaci terapeutici al tessuto cerebrale è limitata dalla barriera emato-encefalica. Lo studio ha scoperto che gli ultrasuoni focalizzati a bassa intensità guidati da risonanza magnetica possono aprire in modo reversibile la barriera emato-encefalica nei pazienti con morbo di Alzheimer o altri disturbi neurologici, tra cui il morbo di Parkinson, i tumori cerebrali e la sclerosi laterale amiotrofica.

Un recente studio proof-of-concept condotto su un piccolo campione presso il Rockefeller Institute for Neuroscience della West Virginia University ha dimostrato che i pazienti con malattia di Alzheimer sottoposti a infusione di aducanumab in combinazione con ultrasuoni focalizzati hanno temporaneamente aperto la barriera emato-encefalica, riducendo significativamente il carico di beta-amiloide (Aβ) cerebrale nel gruppo di studio. La ricerca potrebbe aprire nuove porte al trattamento dei disturbi cerebrali.

La barriera emato-encefalica protegge il cervello da sostanze nocive, consentendo al contempo il passaggio di nutrienti essenziali. Tuttavia, impedisce anche l'assorbimento dei farmaci terapeutici nel cervello, una sfida particolarmente critica nel trattamento del morbo di Alzheimer. Con l'invecchiamento della popolazione mondiale, il numero di persone affette da morbo di Alzheimer aumenta di anno in anno e le opzioni terapeutiche sono limitate, con un conseguente onere notevole per l'assistenza sanitaria. Aducanumab è un anticorpo monoclonale legante la beta-amiloide (Aβ) approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del morbo di Alzheimer, ma la sua penetrazione nella barriera emato-encefalica è limitata.

Gli ultrasuoni focalizzati producono onde meccaniche che inducono oscillazioni tra compressione e diluizione. Quando vengono iniettate nel sangue ed esposte al campo ultrasonico, le bolle si comprimono ed espandono più del tessuto circostante e del sangue. Queste oscillazioni creano uno stress meccanico sulla parete dei vasi sanguigni, causando lo stiramento e l'apertura delle strette connessioni tra le cellule endoteliali (Figura sotto). Di conseguenza, l'integrità della barriera emato-encefalica viene compromessa, consentendo alle molecole di diffondersi nel cervello. La barriera emato-encefalica guarisce spontaneamente in circa sei ore.

La figura mostra l'effetto degli ultrasuoni direzionali sulle pareti dei capillari in presenza di bolle di dimensioni micrometriche nei vasi sanguigni. A causa dell'elevata comprimibilità del gas, le bolle si contraggono e si espandono più del tessuto circostante, causando stress meccanico sulle cellule endoteliali. Questo processo provoca l'apertura di connessioni strette e può anche causare il distacco delle terminazioni astrocitarie dalla parete dei vasi sanguigni, compromettendo l'integrità della barriera emato-encefalica e favorendo la diffusione degli anticorpi. Inoltre, le cellule endoteliali esposte agli ultrasuoni focalizzati hanno migliorato la loro attività di trasporto vacuolare attivo e soppresso la funzione della pompa di efflusso, riducendo così l'eliminazione degli anticorpi dal cervello. La Figura B mostra il programma di trattamento, che include tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM) per sviluppare il piano di trattamento con ultrasuoni, tomografia a emissione di positroni (PET) con 18F-flubitaban al basale, infusione di anticorpi prima del trattamento con ultrasuoni focalizzati e infusione microvescicolare durante il trattamento, e monitoraggio acustico dei segnali ultrasonici di diffusione microvescicolare utilizzati per controllare il trattamento. Le immagini ottenute dopo il trattamento con ultrasuoni focalizzati includevano una risonanza magnetica con mezzo di contrasto pesata in T1, che mostrava la rottura della barriera emato-encefalica nell'area trattata con ultrasuoni. Le immagini della stessa area dopo 24-48 ore di trattamento con ultrasuoni focalizzati mostravano la completa guarigione della barriera emato-encefalica. Una PET con 18F-flubitaban eseguita durante il follow-up in uno dei pazienti 26 settimane dopo ha mostrato una riduzione dei livelli di Aβ nel cervello dopo il trattamento. La Figura C mostra la configurazione degli ultrasuoni focalizzati guidati da risonanza magnetica durante il trattamento. Il casco emisferico con trasduttore contiene oltre 1.000 sorgenti ultrasoniche che convergono verso un singolo punto focale nel cervello utilizzando la guida in tempo reale della risonanza magnetica.

Nel 2001, studi sugli animali hanno dimostrato per la prima volta che gli ultrasuoni focalizzati inducono l'apertura della barriera emato-encefalica, e successivi studi preclinici hanno dimostrato che possono migliorare la somministrazione e l'efficacia dei farmaci. Da allora, si è scoperto che gli ultrasuoni focalizzati possono aprire in modo sicuro la barriera emato-encefalica nei pazienti con Alzheimer non trattati farmacologicamente e possono anche veicolare anticorpi contro le metastasi cerebrali del cancro al seno.

Processo di erogazione delle microbolle

Le microbolle sono un mezzo di contrasto ecografico solitamente utilizzato per osservare il flusso sanguigno e i vasi sanguigni nella diagnosi ecografica. Durante la terapia ecografica, è stata iniettata per via endovenosa una sospensione di bolle apirogene di ottafluoropropano rivestite di fosfolipidi (Figura 1B). Le microbolle sono altamente polidisperse, con diametri che vanno da meno di 1 μm a più di 10 μm. L'ottafluoropropano è un gas stabile che non viene metabolizzato e può essere escreto attraverso i polmoni. Il guscio lipidico che avvolge e stabilizza le bolle è composto da tre lipidi umani naturali che vengono metabolizzati in modo simile ai fosfolipidi endogeni.

Generazione di ultrasuoni focalizzati

Gli ultrasuoni focalizzati vengono generati da un casco emisferico che circonda la testa del paziente (Figura 1C). Il casco è dotato di 1024 sorgenti ultrasoniche controllate in modo indipendente, che vengono naturalmente focalizzate al centro dell'emisfero. Queste sorgenti ultrasoniche sono alimentate da tensioni sinusoidali a radiofrequenza ed emettono onde ultrasoniche guidate dalla risonanza magnetica. Il paziente indossa un casco e acqua degassata circola intorno alla testa per facilitare la trasmissione degli ultrasuoni. Gli ultrasuoni viaggiano attraverso la pelle e il cranio fino al bersaglio cerebrale.

Le variazioni di spessore e densità del cranio influenzano la propagazione degli ultrasuoni, con conseguente lieve differenza nel tempo necessario agli ultrasuoni per raggiungere la lesione. Questa distorsione può essere corretta acquisendo dati di tomografia computerizzata ad alta risoluzione per ottenere informazioni sulla forma, lo spessore e la densità del cranio. Un modello di simulazione al computer può calcolare lo sfasamento compensato di ciascun segnale di pilotaggio per ripristinare la messa a fuoco nitida. Controllando la fase del segnale RF, gli ultrasuoni possono essere focalizzati elettronicamente e posizionati per coprire grandi quantità di tessuto senza spostare la matrice di sorgenti ultrasoniche. La posizione del tessuto bersaglio viene determinata mediante risonanza magnetica della testa indossando un casco. Il volume bersaglio viene riempito con una griglia tridimensionale di punti di ancoraggio ultrasonici, che emettono onde ultrasoniche in ciascun punto di ancoraggio per 5-10 ms, ripetute ogni 3 secondi. La potenza ultrasonica viene gradualmente aumentata fino a rilevare il segnale di diffusione delle bolle desiderato, quindi mantenuta per 120 secondi. Questo processo viene ripetuto su altre mesh fino a coprire completamente il volume bersaglio.

L'apertura della barriera emato-encefalica richiede che l'ampiezza delle onde sonore superi una certa soglia, oltre la quale la permeabilità della barriera aumenta con l'aumentare dell'ampiezza della pressione fino a causare danni ai tessuti, che si manifestano con esosmosi, sanguinamento, apoptosi e necrosi degli eritrociti, tutti fenomeni spesso associati al collasso delle bolle (chiamato cavitazione inerziale). La soglia dipende dalle dimensioni delle microbolle e dal materiale dell'involucro. Rilevando e interpretando i segnali ultrasonici diffusi dalle microbolle, l'esposizione può essere mantenuta entro un intervallo di sicurezza.

Dopo il trattamento ecografico, è stata utilizzata una risonanza magnetica pesata in T1 con mezzo di contrasto per determinare se la barriera emato-encefalica fosse aperta nella sede target, mentre le immagini pesate in T2 sono state utilizzate per confermare l'eventuale presenza di stravaso o sanguinamento. Queste osservazioni forniscono indicazioni per l'eventuale aggiustamento di altri trattamenti.

Valutazione e prospettiva dell'effetto terapeutico

I ricercatori hanno quantificato l'effetto del trattamento sul carico di Aβ cerebrale confrontando la tomografia a emissione di positroni con 18F-flubitaban prima e dopo il trattamento per valutare la differenza nel volume di Aβ tra l'area trattata e un'area simile sul lato opposto. Precedenti ricerche dello stesso team hanno dimostrato che la semplice focalizzazione degli ultrasuoni può ridurre leggermente i livelli di Aβ. La riduzione osservata in questo studio è stata persino maggiore rispetto agli studi precedenti.

In futuro, estendere il trattamento a entrambi gli emisferi cerebrali sarà fondamentale per valutarne l'efficacia nel ritardare la progressione della malattia. Inoltre, sono necessarie ulteriori ricerche per determinarne la sicurezza e l'efficacia a lungo termine, e devono essere sviluppati dispositivi terapeutici economicamente vantaggiosi che non si basino sulla guida della risonanza magnetica online, per una più ampia disponibilità. Tuttavia, i risultati hanno alimentato l'ottimismo sul fatto che il trattamento e i farmaci che eliminano l'Aβ possano in futuro rallentare la progressione dell'Alzheimer.