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Sebbene relativamente rara, l'incidenza complessiva delle malattie da accumulo lisosomiale è di circa 1 su 5.000 nati vivi. Inoltre, delle quasi 70 malattie da accumulo lisosomiale note, il 70% colpisce il sistema nervoso centrale. Queste malattie monogeniche causano disfunzioni lisosomiali, con conseguente instabilità metabolica, disregolazione della proteina bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR, che normalmente inibisce l'infiammazione), alterazione dell'autofagia e morte delle cellule nervose. Diverse terapie mirate ai meccanismi patologici alla base delle malattie da accumulo lisosomiale sono state approvate o sono in fase di sviluppo, tra cui la terapia enzimatica sostitutiva, la terapia di riduzione del substrato, la terapia con chaperone molecolare, la terapia genica, l'editing genetico e la terapia neuroprotettiva.

La malattia di Niemann-Pick di tipo C è un disturbo del trasporto cellulare del colesterolo da accumulo lisosomiale causato da mutazioni bialleliche in NPC1 (95%) o NPC2 (5%). I sintomi della malattia di Niemann-Pick di tipo C includono un rapido e fatale declino neurologico nell'infanzia, mentre le forme ad esordio tardivo giovanile, giovanile e in età adulta includono splenomegalia, paralisi sopranucleare dello sguardo e atassia cerebellare, disarticolazione e demenza progressiva.

In questo numero della rivista, Bremova-Ertl et al. riportano i risultati di uno studio clinico crossover, in doppio cieco e controllato con placebo. Lo studio ha utilizzato un potenziale agente neuroprotettivo, l'analogo aminoacidico N-acetil-L-leucina (NALL), per trattare la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Hanno reclutato 60 pazienti sintomatici adolescenti e adulti e i risultati hanno mostrato un miglioramento significativo nel punteggio totale (endpoint primario) della scala di valutazione e valutazione dell'atassia.

Gli studi clinici sulla N-acetil-DL-leucina (Tanganil), un racemico di NALL e N-acetil-D-leucina, sembrano essere in gran parte guidati dall'esperienza: il meccanismo d'azione non è stato chiaramente chiarito. La N-acetil-DL-leucina è stata approvata per il trattamento della vertigine acuta fin dagli anni '50; modelli animali suggeriscono che il farmaco agisca riequilibrando la sovrapolarizzazione e la depolarizzazione dei neuroni vestibolari mediali. Successivamente, Strupp et al. hanno riportato i risultati di uno studio a breve termine in cui hanno osservato miglioramenti dei sintomi in 13 pazienti con atassia cerebellare degenerativa di varia eziologia, risultati che hanno riacceso l'interesse per un nuovo studio sul farmaco.

Il meccanismo con cui la n-acetil-DL-leucina migliora la funzione nervosa non è ancora chiaro, ma i risultati ottenuti in due modelli murini, uno con malattia di Niemann-Pick di tipo C e l'altro con malattia da accumulo di gangliosidi GM2 variante O (malattia di Sandhoff), un'altra malattia lisosomiale neurodegenerativa, hanno spinto l'attenzione a concentrarsi sulla NALL. Nello specifico, la sopravvivenza dei topi Npc1-/- trattati con n-acetil-DL-leucina o NALL (enantiomeri L) è migliorata, mentre la sopravvivenza dei topi trattati con n-acetil-D-leucina (enantiomeri D) non è aumentata, suggerendo che la NALL sia la forma attiva del farmaco. In uno studio simile sulla malattia da accumulo di gangliosidi GM2 variante O (Hexb-/-), la n-acetil-DL-leucina ha determinato un modesto ma significativo prolungamento della durata della vita nei topi.

Per esplorare il meccanismo d'azione della n-acetil-DL-leucina, i ricercatori hanno studiato il percorso metabolico della leucina misurando i metaboliti nei tessuti cerebellari degli animali mutanti. In un modello O variante del disturbo da accumulo di gangliosidi GM2, la n-acetil-DL-leucina normalizza il metabolismo del glucosio e del glutammato, aumenta l'autofagia e aumenta i livelli di superossido dismutasi (un scavger attivo dell'ossigeno). Nel modello C della malattia di Niemann-Pick, sono stati osservati cambiamenti nel metabolismo del glucosio e degli antiossidanti e miglioramenti nel metabolismo energetico mitocondriale. Sebbene la L-leucina sia un potente attivatore di mTOR, non si è verificata alcuna variazione nel livello o nella fosforilazione di mTOR dopo il trattamento con n-acetil-DL-leucina o i suoi enantiomeri in entrambi i modelli murini.

L'effetto neuroprotettivo di NALL è stato osservato in un modello murino di lesione cerebrale indotta da impingement corticale. Questi effetti includono la riduzione dei marcatori neuroinfiammatori, la riduzione della morte cellulare corticale e il miglioramento del flusso autofagico. Dopo il trattamento con NALL, le funzioni motorie e cognitive dei topi lesi sono state ripristinate e le dimensioni della lesione si sono ridotte.

La risposta infiammatoria del sistema nervoso centrale è il segno distintivo della maggior parte delle malattie neurodegenerative da accumulo lisosomiale. Se la neuroinfiammazione può essere ridotta con il trattamento con NALL, i sintomi clinici di molte, se non tutte, le malattie neurodegenerative da accumulo lisosomiale potrebbero essere migliorati. Come dimostra questo studio, si prevede che la NALL abbia anche sinergie con altre terapie per le malattie da accumulo lisosomiale.

Molte malattie da accumulo lisosomiale sono anche associate ad atassia cerebellare. Secondo uno studio internazionale condotto su bambini e adulti con malattie da accumulo di gangliosidi GM2 (malattia di Tay-Sachs e malattia di Sandhoff), l'atassia si è ridotta e la coordinazione motoria fine è migliorata dopo il trattamento con NALL. Tuttavia, un ampio studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha dimostrato che la N-acetil-DL-leucina non era clinicamente efficace nei pazienti con atassia cerebellare mista (ereditaria, non ereditaria e inspiegata). Questo risultato suggerisce che l'efficacia può essere osservata solo in studi che coinvolgono pazienti con atassia cerebellare ereditaria e che i meccanismi d'azione associati siano stati analizzati. Inoltre, poiché la NALL riduce la neuroinfiammazione, che può portare a lesioni cerebrali traumatiche, potrebbero essere presi in considerazione studi con NALL per il trattamento delle lesioni cerebrali traumatiche.