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I fibromi uterini sono una causa comune di menorragia e anemia e l'incidenza è estremamente elevata: circa il 70-80% delle donne svilupperà fibromi uterini nel corso della vita, di cui il 50% presenta sintomi. Attualmente, l'isterectomia è il trattamento più comunemente utilizzato ed è considerata una cura radicale per i fibromi, ma l'isterectomia comporta non solo rischi perioperatori, ma anche un aumento del rischio a lungo termine di malattie cardiovascolari, ansia, depressione e morte. Al contrario, opzioni terapeutiche come l'embolizzazione dell'arteria uterina, l'ablazione locale e gli antagonisti orali del GnRH sono più sicure, ma non ancora pienamente utilizzate.

Riepilogo del caso

Una donna di colore di 33 anni, mai rimasta incinta, si è presentata al suo medico di base con mestruazioni abbondanti e gas addominale. Soffre di anemia sideropenica. I test per talassemia e anemia falciforme sono risultati negativi. La paziente non presentava sangue nelle feci e non aveva una storia familiare di cancro al colon o malattie infiammatorie intestinali. Ha riferito di avere mestruazioni regolari, una volta al mese, ogni 8 giorni, e invariate a lungo termine. Nei tre giorni più prolifici di ogni ciclo mestruale, ha bisogno di usare da 8 a 9 assorbenti interni al giorno e occasionalmente ha perdite di sangue. Sta studiando per il dottorato e prevede di rimanere incinta entro due anni. L'ecografia ha mostrato un utero ingrossato con miomi multipli e ovaie normali. Come tratterete la paziente?

L'incidenza della malattia associata ai fibromi uterini è aggravata dal basso tasso di diagnosi della malattia e dal fatto che i suoi sintomi sono attribuiti ad altre condizioni, come disturbi digestivi o del sistema circolatorio. La vergogna associata al parlare di mestruazioni fa sì che molte persone con mestruazioni lunghe o abbondanti non sappiano che la loro condizione è anomala. Le persone con sintomi spesso non vengono diagnosticate in tempo. Un terzo delle pazienti impiega cinque anni per ottenere la diagnosi, e alcune impiegano più di otto anni. Una diagnosi ritardata può influire negativamente sulla fertilità, sulla qualità della vita e sul benessere finanziario e, in uno studio qualitativo, il 95% delle pazienti con fibromi sintomatici ha riportato conseguenze psicologiche, tra cui depressione, preoccupazione, rabbia e disagio nell'immagine corporea. Lo stigma e la vergogna associati alle mestruazioni ostacolano la discussione, la ricerca, la sensibilizzazione e l'innovazione in questo settore. Tra le pazienti a cui è stata diagnosticata la presenza di fibromi tramite ecografia, dal 50% al 72% non era precedentemente a conoscenza di averli, il che suggerisce che l'ecografia potrebbe essere più ampiamente utilizzata nella valutazione di questa malattia comune.

L'incidenza dei fibromi uterini aumenta con l'età fino alla menopausa ed è più elevata nelle donne di colore rispetto alle donne di razza bianca. Rispetto alle persone di razza bianca, le donne di razza bianca sviluppano fibromi uterini in età più giovane, hanno un rischio cumulativo più elevato di sviluppare sintomi e un carico complessivo di malattia più elevato. Rispetto alle donne di razza bianca, le donne di razza bianca sono più malate e hanno maggiori probabilità di sottoporsi a isterectomia e miomectomia. Inoltre, le donne di razza bianca hanno maggiori probabilità rispetto alle donne di razza bianca di optare per trattamenti non invasivi ed evitare di ricorrere a interventi chirurgici per evitare la possibilità di sottoporsi a isterectomia.

I fibromi uterini possono essere diagnosticati direttamente con un'ecografia pelvica, ma determinare chi sottoporre a screening non è facile e attualmente lo screening viene solitamente effettuato dopo che i fibromi della paziente sono diventati di grandi dimensioni o dopo la comparsa dei sintomi. I sintomi associati ai fibromi uterini possono sovrapporsi a quelli di disturbi dell'ovulazione, adenomiopatia, dismenorrea secondaria e disturbi digestivi.

Poiché sia ​​i sarcomi che i fibromi si presentano come masse miometriche e sono spesso accompagnati da sanguinamento uterino anomalo, esiste il timore che i sarcomi uterini possano passare inosservati nonostante la loro relativa rarità (1 su 770-10.000 visite per sanguinamento uterino anomalo). Le preoccupazioni relative al leiomiosarcoma non diagnosticato hanno portato a un aumento del tasso di isterectomia e a una diminuzione dell'uso di procedure mini-invasive, esponendo le pazienti a un rischio inutile di complicanze dovute alla prognosi sfavorevole dei sarcomi uterini che si sono diffusi al di fuori dell'utero.

Diagnosi e valutazione

Tra i vari metodi di imaging utilizzati per diagnosticare i fibromi uterini, l'ecografia pelvica è il metodo più conveniente perché fornisce informazioni su volume, posizione e numero di fibromi uterini e può escludere masse annessiali. Un'ecografia pelvica ambulatoriale può anche essere utilizzata per valutare sanguinamenti uterini anomali, una massa pelvica palpabile durante l'esame e sintomi associati all'ingrossamento uterino, tra cui pressione pelvica e gas addominale. Se il volume uterino supera i 375 ml o il numero di fibromi supera i 4 (il che è comune), la risoluzione dell'ecografia è limitata. La risonanza magnetica è molto utile quando si sospetta un sarcoma uterino e quando si pianifica un'alternativa all'isterectomia, nel qual caso informazioni accurate su volume uterino, caratteristiche di imaging e posizione sono importanti per i risultati del trattamento (Figura 1). Se si sospettano fibromi sottomucosi o altre lesioni endometriali, l'ecografia con perfusione salina o l'isteroscopia possono essere utili. La tomografia computerizzata non è utile per la diagnosi dei fibromi uterini a causa della scarsa chiarezza e visualizzazione del piano tissutale.

Nel 2011, la Federazione Internazionale di Ostetricia e Ginecologia ha pubblicato un sistema di classificazione per i fibromi uterini con l'obiettivo di descrivere meglio la posizione dei fibromi in relazione alla cavità uterina e alla superficie della membrana sierosa, anziché i vecchi termini "membrane sottomucose", "intramurali" e "sottosierose", consentendo così una comunicazione e una pianificazione del trattamento più chiare (tabella S3 dell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org). Il sistema di classificazione è di tipo 0-8, con un numero inferiore che indica che il fibroma è più vicino all'endometrio. I fibromi uterini misti sono rappresentati da due numeri separati da trattini. Il primo numero indica la relazione tra il fibroma e l'endometrio, mentre il secondo numero indica la relazione tra il fibroma e la membrana sierosa. Questo sistema di classificazione dei fibromi uterini aiuta i medici a indirizzare ulteriormente la diagnosi e il trattamento e migliora la comunicazione.

Trattamento

Nella maggior parte dei regimi terapeutici per la menorragia associata a miomi, il primo passo è controllare la menorragia con ormoni contraccettivi. Anche i farmaci antinfiammatori non steroidei e l'acido tranatemociclico usati durante le mestruazioni possono essere utilizzati per ridurre la menorragia, ma ci sono più prove sull'efficacia di questi farmaci per la menorragia idiopatica e gli studi clinici sulla malattia di solito escludono le pazienti con fibromi giganti o sottomucosi. Gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) a lunga durata d'azione sono stati approvati per il trattamento preoperatorio a breve termine dei fibromi uterini, che possono causare amenorrea in quasi il 90% delle pazienti e ridurre il volume uterino dal 30% al 60%. Tuttavia, questi farmaci sono associati a una maggiore incidenza di sintomi ipogonadici, tra cui perdita ossea e vampate di calore. Causano anche "riacutizzazioni steroidee" nella maggior parte delle pazienti, in cui le gonadotropine immagazzinate nell'organismo vengono rilasciate e causano mestruazioni abbondanti in seguito, quando i livelli di estrogeni diminuiscono rapidamente.

L'uso della terapia di combinazione con antagonisti orali del GnRH per il trattamento dei fibromi uterini rappresenta un importante progresso. I farmaci approvati negli Stati Uniti combinano antagonisti orali del GnRH (elagolix o relugolix) in compresse o capsule con estradiolo e progesterone, che inibiscono rapidamente la produzione di steroidi ovarici (senza causare l'attivazione di steroidi), e dosi di estradiolo e progesterone che rendono i livelli sistemici paragonabili ai livelli follicolari precoci. Un farmaco già approvato nell'Unione Europea (linzagolix) presenta due dosaggi: uno che inibisce parzialmente la funzione ipotalamica e uno che inibisce completamente la funzione ipotalamica, simile ai dosaggi approvati per elagolix e relugolix. Ciascun farmaco è disponibile in formulazione con o senza estrogeni e progesterone. Per le pazienti che non desiderano utilizzare steroidi gonadici esogeni, una formulazione di linzagolix a basso dosaggio senza l'aggiunta di steroidi gonadici (estrogeni e progesterone) può ottenere lo stesso effetto di una formulazione di combinazione ad alto dosaggio contenente ormoni esogeni. La terapia di combinazione o la terapia che inibisce parzialmente la funzione ipotalamica può alleviare i sintomi con effetti paragonabili alla monoterapia con antagonisti del GnRH a dose piena, ma con minori effetti collaterali. Un vantaggio della monoterapia ad alto dosaggio è che può ridurre le dimensioni dell'utero in modo più efficace, con un effetto simile a quello degli agonisti del GnRH, ma con maggiori sintomi ipogonadici.

I dati degli studi clinici dimostrano che la combinazione orale di antagonisti del GnRH è efficace nel ridurre la menorragia (riduzione dal 50% al 75%), il dolore (riduzione dal 40% al 50%) e i sintomi associati all'ingrossamento uterino, riducendo leggermente il volume uterino (riduzione di circa il 10%) con minori effetti collaterali (<20% delle partecipanti ha manifestato vampate di calore, mal di testa e nausea). L'efficacia della terapia di combinazione orale di antagonisti del GnRH è stata indipendente dall'entità della miomatosi (dimensioni, numero o posizione dei fibromi), dalla complicità dell'adenomiosi o da altri fattori limitanti la terapia chirurgica. La combinazione orale di antagonisti del GnRH è attualmente approvata per 24 mesi negli Stati Uniti e per uso indefinito nell'Unione Europea. Tuttavia, questi farmaci non hanno dimostrato di avere un effetto contraccettivo, il che ne limita l'uso a lungo termine per molte donne. Sono in corso studi clinici per valutare gli effetti contraccettivi della terapia combinata con relugolix (numero di registrazione NCT04756037 su ClinicalTrials.gov).

In molti paesi, i modulatori selettivi del recettore del progesterone sono un regime farmacologico. Tuttavia, le preoccupazioni relative alla rara ma grave tossicità epatica hanno limitato l'accettazione e la disponibilità di tali farmaci. Nessun modulatore selettivo del recettore del progesterone è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento dei fibromi uterini.

Isterectomia

Sebbene l'isterectomia sia stata storicamente considerata un trattamento radicale per i fibromi uterini, nuovi dati sui risultati di terapie alternative appropriate suggeriscono che queste possano essere simili all'isterectomia per molti aspetti, in un periodo di tempo controllato. Gli svantaggi dell'isterectomia rispetto ad altre terapie alternative includono i rischi perioperatori e la salpingectomia (se inclusa nella procedura). Prima dell'inizio del secolo, la rimozione di entrambe le ovaie insieme all'isterectomia era una procedura comune e ampi studi di coorte nei primi anni 2000 hanno dimostrato che la rimozione di entrambe le ovaie era associata a un aumento del rischio di morte, malattie cardiovascolari, demenza e altre patologie rispetto all'isterectomia con mantenimento delle ovaie. Da allora, il tasso di interventi chirurgici di salpingectomia è diminuito, mentre il tasso di interventi chirurgici di isterectomia non è diminuito.

Diversi studi hanno dimostrato che, anche se entrambe le ovaie vengono preservate, il rischio di malattie cardiovascolari, ansia, depressione e morte dopo l'isterectomia aumenta notevolmente. Le pazienti di età ≤35 anni al momento dell'isterectomia sono a maggior rischio. Tra queste pazienti, il rischio di coronaropatia (dopo aggiustamento per fattori confondenti) e insufficienza cardiaca congestizia era 2,5 volte maggiore nelle donne sottoposte a isterectomia e 4,6 volte maggiore nelle donne che non avevano subito isterectomia durante un follow-up mediano di 22 anni. Le donne sottoposte a isterectomia prima dei 40 anni e che avevano conservato le ovaie avevano una probabilità di morte dall'8 al 29% maggiore rispetto alle donne che non avevano subito isterectomia. Tuttavia, le pazienti sottoposte a isterectomia presentavano più comorbilità, come obesità, iperlipidemia o anamnesi di interventi chirurgici, rispetto alle donne non sottoposte a isterectomia e, poiché si trattava di studi osservazionali, non è stato possibile confermare un rapporto di causa ed effetto. Sebbene gli studi abbiano controllato questi rischi intrinseci, potrebbero esserci ancora fattori confondenti non misurati. Questi rischi dovrebbero essere spiegati alle pazienti che stanno prendendo in considerazione l'isterectomia, poiché molte pazienti con fibromi uterini hanno alternative meno invasive.

Attualmente non esistono strategie di prevenzione primaria o secondaria per i fibromi uterini. Studi epidemiologici hanno individuato diversi fattori associati a un ridotto rischio di fibromi uterini, tra cui: un consumo maggiore di frutta e verdura e una riduzione della carne rossa; attività fisica regolare; controllo del peso; livelli normali di vitamina D; parto con successo; uso di contraccettivi orali; e preparazioni di progesterone a lunga durata d'azione. Sono necessari studi clinici randomizzati e controllati per determinare se la modifica di questi fattori possa ridurre il rischio. Infine, lo studio suggerisce che lo stress e il razzismo potrebbero svolgere un ruolo nell'ingiustizia sanitaria esistente quando si parla di fibromi uterini.