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Con l'aumentare delle difficoltà di carriera, dei problemi relazionali e delle pressioni sociali, la depressione può persistere. Nei pazienti trattati con antidepressivi per la prima volta, meno della metà raggiunge una remissione duratura. Le linee guida su come scegliere un farmaco dopo il fallimento di un secondo trattamento antidepressivo differiscono, suggerendo che, sebbene siano disponibili molti farmaci, ci siano poche differenze tra loro. Tra questi farmaci, quelli con le maggiori evidenze a supporto sono quelli degli antipsicotici atipici.

Nell'ultimo esperimento, vengono riportati i dati dell'esperimento ESCAPE-TRD. Lo studio ha incluso 676 pazienti con depressione che non avevano risposto in modo significativo ad almeno due antidepressivi e stavano ancora assumendo inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina, come venlafaxina o duloxetina; lo scopo dello studio era confrontare l'efficacia dello spray nasale di esketamina con quella della quetiapina a rilascio prolungato. L'endpoint primario era la remissione a 8 settimane dalla randomizzazione (risposta a breve termine), mentre l'endpoint secondario chiave era l'assenza di recidiva a 32 settimane dalla remissione a 8 settimane.

I risultati hanno mostrato che nessuno dei due farmaci ha mostrato un'efficacia particolarmente buona, ma lo spray nasale di esketamina è stato leggermente più efficace (27,1% vs. 17,6%) (Figura 1) e ha avuto meno effetti avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento sperimentale. L'efficacia di entrambi i farmaci è aumentata nel tempo: entro la settimana 32, il 49% e il 33% dei pazienti nei gruppi con esketamina spray nasale e quetiapina a rilascio prolungato avevano raggiunto la remissione, e il 66% e il 47% avevano risposto al trattamento, rispettivamente (Figura 2). Si sono verificate pochissime ricadute tra l'ottava e la trentaduesima settimana in entrambi i gruppi di trattamento.

Un aspetto sorprendente dello studio è stato che i pazienti che hanno abbandonato la sperimentazione sono stati valutati come aventi un esito sfavorevole (ovvero, raggruppati con pazienti la cui malattia non era in remissione o in recidiva). Una percentuale maggiore di pazienti ha interrotto il trattamento nel gruppo quetiapina rispetto al gruppo esketamina (40% vs. 23%), un risultato che potrebbe riflettere la minore durata degli effetti collaterali di vertigini e distacco associati allo spray nasale di Esketamina e la maggiore durata della sedazione e dell'aumento di peso associati alla quetiapina a rilascio prolungato.

Si trattava di uno studio clinico in aperto, il che significa che i pazienti sapevano che tipo di farmaco stavano assumendo. I valutatori che hanno condotto le interviste cliniche per determinare i punteggi della scala di valutazione della depressione Montgomery-Eisenberg erano medici locali, non personale remoto. Mancano soluzioni perfette al grave bias di cecità e anticipazione che può verificarsi negli studi clinici su farmaci con effetti psicoattivi a breve termine. Pertanto, è necessario pubblicare dati sugli effetti dei farmaci sulla funzionalità fisica e sulla qualità della vita per garantire che la differenza di efficacia osservata non sia solo un effetto placebo, ma anche che la differenza sia clinicamente significativa.

Un importante paradosso di tali studi è che gli antidepressivi sembrano causare un improvviso peggioramento dell'umore e aumentare le tendenze suicide in un numero limitato di pazienti. SUSTAIN 3 è uno studio di estensione a lungo termine, in aperto, dello studio di Fase 3 SUSTAIN, in cui un follow-up cumulativo di 2.769 pazienti – il 4,3% dei quali ha manifestato un evento avverso psichiatrico grave dopo anni. Tuttavia, sulla base dei dati dello studio ESCAPE-TRD, una percentuale simile di pazienti nei gruppi trattati con esketamina e quetiapina ha manifestato eventi avversi psichiatrici gravi.

Anche l'esperienza pratica con lo spray nasale di esketamina è incoraggiante. Cistite e deterioramento cognitivo rimangono rischi teorici piuttosto che reali. Allo stesso modo, poiché gli spray nasali devono essere somministrati in regime ambulatoriale, è possibile prevenirne l'abuso, il che migliora anche le possibilità di controlli periodici. Ad oggi, la combinazione di ketamina racemica o altri farmaci di cui si può abusare durante l'uso dello spray nasale di esketamina è rara, ma è comunque consigliabile monitorare attentamente questa possibilità.

Quali sono le implicazioni di questo studio per la pratica clinica? Il messaggio più importante è che, una volta che un paziente non risponde ad almeno due antidepressivi, la probabilità di raggiungere la remissione completa entro due mesi con l'aggiunta di farmaci rimane bassa. Data la disperazione di alcuni pazienti e la loro resistenza ai farmaci, la fiducia nel trattamento può essere facilmente compromessa. Una persona con disturbo depressivo maggiore risponde ai farmaci? Il paziente è insoddisfatto dal punto di vista medico? Questo studio di Reif et al. evidenzia la necessità per i medici di dimostrare ottimismo e tenacia nel loro trattamento, senza i quali troppi pazienti vengono sottotrattati.

Sebbene la pazienza sia importante, lo è anche la velocità con cui si affronta il disturbo depressivo. I pazienti desiderano naturalmente guarire il più rapidamente possibile. Poiché le probabilità di beneficio per il paziente diminuiscono gradualmente con ogni fallimento del trattamento antidepressivo, si dovrebbe valutare di provare prima il trattamento più efficace. Se gli unici fattori determinanti nella scelta dell'antidepressivo dopo il fallimento del trattamento con due farmaci sono l'efficacia e la sicurezza, allora lo studio ESCAPE-TRD concluderebbe ragionevolmente che lo spray nasale di esketamina dovrebbe essere preferito come terapia di terza linea. Tuttavia, la terapia di mantenimento con spray nasale di esketamina richiede solitamente visite settimanali o bisettimanali. Pertanto, è probabile che il costo e il disagio siano fattori decisivi che ne influenzano l'uso.

Lo spray nasale di esketamina non sarà l'unico antagonista del glutammato a entrare nella pratica clinica. Una recente meta-analisi suggerisce che la ketamina racemica per via endovenosa potrebbe essere più efficace dell'esketamina, e due ampi studi clinici comparativi supportano l'uso della ketamina racemica per via endovenosa in una fase più avanzata del percorso terapeutico come opzione per i pazienti che necessitano di terapia elettroconvulsivante. Sembra aiutare a prevenire un'ulteriore depressione e a riprendere il controllo della vita del paziente.