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L'avvelenamento cronico da piombo è un fattore di rischio significativo per le malattie cardiovascolari negli adulti e per il deterioramento cognitivo nei bambini, e può causare danni anche a livelli di piombo precedentemente considerati sicuri. Nel 2019, l'esposizione al piombo è stata responsabile di 5,5 milioni di decessi per malattie cardiovascolari in tutto il mondo e di una perdita totale di 765 milioni di punti di QI nei bambini ogni anno.
L'esposizione al piombo è presente quasi ovunque, ad esempio nella vernice al piombo, nella benzina al piombo, in alcune tubature dell'acqua, nella ceramica, nei cosmetici, nelle fragranze, nonché nelle fonderie, nella produzione di batterie e in altre industrie; pertanto, è importante adottare strategie a livello di popolazione per eliminare l'avvelenamento da piombo.

L'avvelenamento da piombo è una malattia antica. Dioscoride, medico e farmacologo greco dell'antica Roma, scrisse De
La Materia Medica, l'opera più importante di farmacologia degli ultimi decenni, descrisse i sintomi dell'avvelenamento da piombo conclamato quasi 2.000 anni fa. Le persone con avvelenamento da piombo conclamato manifestano affaticamento, mal di testa, irritabilità, forti crampi addominali e stitichezza. Quando la concentrazione di piombo nel sangue supera gli 800 μg/L, l'avvelenamento acuto da piombo può causare convulsioni, encefalopatia e morte.
L'avvelenamento cronico da piombo è stato riconosciuto più di un secolo fa come causa di aterosclerosi e gotta "tossica da piombo". All'autopsia, 69 pazienti su 107 con gotta indotta da piombo presentavano "indurimento della parete arteriosa con alterazioni ateromatose". Nel 1912, William Osler (William Osler)
"Alcol, piombo e gotta svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell'arteriosclerosi, sebbene le esatte modalità d'azione non siano ancora del tutto chiare", ha scritto Osler. La linea di piombo (un sottile deposito blu di solfuro di piombo lungo il bordo delle gengive) è caratteristica dell'avvelenamento cronico da piombo negli adulti.
Nel 1924, il New Jersey, Filadelfia e New York City vietarono la vendita di benzina con piombo dopo che l'80% dei lavoratori che producevano piombo tetraetile alla Standard Oil nel New Jersey fu trovato intossicato da piombo, alcuni dei quali morirono. Il 20 maggio 1925, Hugh Cumming, il chirurgo generale degli Stati Uniti, convocò scienziati e rappresentanti dell'industria per determinare se fosse sicuro aggiungere piombo tetraetile alla benzina. Yandell Henderson, fisiologo ed esperto di guerra chimica, avvertì che "l'aggiunta di piombo tetraetile avrebbe lentamente esposto una vasta popolazione all'avvelenamento da piombo e all'indurimento delle arterie". Robert Kehoe, direttore sanitario della Ethyl Corporation, ritiene che le agenzie governative non dovrebbero vietare il piombo tetraetile dalle auto finché non ne sia stata dimostrata la tossicità. "La questione non è se il piombo sia pericoloso, ma se una certa concentrazione di piombo sia pericolosa", ha affermato Kehoe.
Sebbene l'estrazione del piombo sia in corso da 6.000 anni, la sua lavorazione è aumentata drasticamente nel XX secolo. Il piombo è un metallo malleabile e resistente, utilizzato per impedire che il carburante bruci troppo velocemente, ridurre il "battito in testa" nelle automobili, trasportare acqua potabile, saldare le lattine di cibo, far brillare a lungo la vernice e uccidere gli insetti. Sfortunatamente, la maggior parte del piombo utilizzato per questi scopi finisce nell'organismo umano. Al culmine dell'epidemia di avvelenamento da piombo negli Stati Uniti, centinaia di bambini venivano ricoverati in ospedale ogni estate per encefalopatia da piombo e un quarto di loro moriva.
Gli esseri umani sono attualmente esposti al piombo a livelli ben superiori ai livelli di fondo naturali. Negli anni '60, il geochimico Clair Patterson, che utilizzò gli isotopi del piombo per stimare l'età della Terra a 4,5 miliardi di anni,
Patterson ha scoperto che l'attività mineraria, la fusione e le emissioni dei veicoli hanno portato a depositi di piombo atmosferico 1.000 volte superiori ai livelli di fondo naturali nei campioni di carotaggio dei ghiacciai. Patterson ha anche scoperto che la concentrazione di piombo nelle ossa delle persone nei paesi industrializzati era 1.000 volte superiore a quella delle persone che vivevano in epoca preindustriale.
L'esposizione al piombo è diminuita di oltre il 95% dagli anni '70, ma la generazione attuale trasporta ancora una quantità di piombo da 10 a 100 volte superiore rispetto alle persone che vivevano in epoca preindustriale.
Con poche eccezioni, come il piombo nel carburante per aerei e nelle munizioni e nelle batterie al piombo per veicoli a motore, il piombo non viene più utilizzato negli Stati Uniti e in Europa. Molti medici ritengono che il problema dell'avvelenamento da piombo sia ormai un ricordo del passato. Tuttavia, la vernice al piombo nelle vecchie case, la benzina al piombo depositata nel terreno, il piombo dilavato dalle tubature dell'acqua e le emissioni di impianti industriali e inceneritori contribuiscono tutti all'esposizione al piombo. In molti paesi, il piombo viene emesso dalla fusione, dalla produzione di batterie e dai rifiuti elettronici, ed è spesso presente in vernici, ceramiche, cosmetici e profumi. La ricerca conferma che l'avvelenamento cronico da piombo a bassi livelli è un fattore di rischio per malattie cardiovascolari negli adulti e per il deterioramento cognitivo nei bambini, anche a livelli precedentemente considerati sicuri o innocui. Questo articolo riassumerà gli effetti dell'avvelenamento cronico da piombo a bassi livelli.

Esposizione, assorbimento e carico interno
L'ingestione orale e l'inalazione sono le principali vie di esposizione al piombo. I neonati con crescita e sviluppo rapidi possono assorbire facilmente il piombo, e la carenza di ferro o di calcio può favorirne l'assorbimento. Calcio, ferro e zinco, che imitano il piombo, entrano nella cellula attraverso canali del calcio e trasportatori di metalli come il trasportatore di metalli bivalenti 1 [DMT1]. Le persone con polimorfismi genetici che promuovono l'assorbimento di ferro o calcio, come quelli che causano l'emocromatosi, presentano un aumentato assorbimento di piombo.
Una volta assorbito, il 95% del piombo residuo nel corpo di un adulto si accumula nelle ossa; il 70% del piombo residuo nel corpo di un bambino si accumula nelle ossa. Circa l'1% del carico totale di piombo nel corpo umano circola nel sangue. Il 99% del piombo nel sangue si trova nei globuli rossi. La concentrazione di piombo nel sangue intero (piombo appena assorbito e piombo rimobilizzato dalle ossa) è il biomarcatore più ampiamente utilizzato del livello di esposizione. Fattori che alterano il metabolismo osseo, come la menopausa e l'ipertiroidismo, possono rilasciare il piombo sequestrato nelle ossa, causando un picco nei livelli di piombo nel sangue.
Nel 1975, quando il piombo veniva ancora aggiunto alla benzina, Pat Barry condusse un'autopsia su 129 britannici e quantificò il loro carico totale di piombo. Il carico totale medio nel corpo di un uomo è di 165 mg, equivalente al peso di una graffetta. Il carico corporeo degli uomini con avvelenamento da piombo era di 566 mg, solo tre volte il carico medio dell'intero campione maschile. In confronto, il carico totale medio nel corpo di una donna è di 104 mg. Sia negli uomini che nelle donne, la più alta concentrazione di piombo nei tessuti molli si riscontrava nell'aorta, mentre negli uomini la concentrazione era maggiore nelle placche aterosclerotiche.
Alcune popolazioni sono a maggior rischio di avvelenamento da piombo rispetto alla popolazione generale. Neonati e bambini piccoli corrono un rischio maggiore di ingerire piombo a causa del loro comportamento di non mangiare per via orale, e hanno maggiori probabilità di assorbirlo rispetto a bambini più grandi e adulti. I bambini piccoli che vivono in case in cattive condizioni di manutenzione, costruite prima del 1960, sono a rischio di avvelenamento da piombo a causa dell'ingestione di schegge di vernice e polvere domestica contaminata da piombo. Anche le persone che bevono acqua del rubinetto da tubature contaminate da piombo o che vivono vicino ad aeroporti o altri siti contaminati da piombo corrono un rischio maggiore di sviluppare un avvelenamento da piombo di bassa entità. Negli Stati Uniti, le concentrazioni di piombo nell'aria sono significativamente più elevate nelle comunità segregate rispetto alle comunità integrate. Anche i lavoratori nei settori della fusione, del riciclaggio delle batterie e dell'edilizia, così come coloro che usano armi da fuoco o hanno frammenti di proiettile nel corpo, corrono un rischio maggiore di avvelenamento da piombo.
Il piombo è la prima sostanza chimica tossica misurata nel National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). All'inizio dell'eliminazione graduale della benzina al piombo, i livelli di piombo nel sangue sono crollati da 150 μg/L nel 1976 a 90 nel 1980.
μg/L, un numero simbolico. I livelli di piombo nel sangue ritenuti potenzialmente dannosi sono stati abbassati più volte. Nel 2012, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno annunciato che non è stato ancora stabilito un livello sicuro di piombo nel sangue dei bambini. I CDC hanno abbassato lo standard per i livelli eccessivi di piombo nel sangue nei bambini – spesso utilizzato per indicare la necessità di adottare misure per ridurre l'esposizione al piombo – da 100 μg/L a 50 μg/L nel 2012 e a 35 μg/L nel 2021. L'abbassamento dello standard per i livelli eccessivi di piombo nel sangue ha influenzato la nostra decisione di utilizzare in questo articolo μg/L come unità di misura per i livelli di piombo nel sangue, anziché il più comunemente utilizzato μg/dL, che riflette le numerose prove di tossicità del piombo a livelli inferiori.

Morte, malattia e disabilità
"Il piombo è potenzialmente tossico ovunque, e il piombo è ovunque", scrissero Paul Mushak e Annemarie F. Crocetti, entrambi membri del National Board of Air Quality nominato dal Presidente Jimmy Carter, in un rapporto al Congresso nel 1988. La capacità di misurare i livelli di piombo nel sangue, nei denti e nelle ossa rivela una serie di problemi medici associati all'avvelenamento cronico da piombo a bassi livelli, ai livelli comunemente riscontrati nel corpo umano. Bassi livelli di avvelenamento da piombo sono un fattore di rischio per il parto pretermine, così come per il deterioramento cognitivo e il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), l'aumento della pressione sanguigna e la riduzione della variabilità della frequenza cardiaca nei bambini. Negli adulti, bassi livelli di avvelenamento da piombo sono un fattore di rischio per l'insufficienza renale cronica, l'ipertensione e le malattie cardiovascolari.

Crescita e neurosviluppo
Alle concentrazioni di piombo comunemente riscontrate nelle donne in gravidanza, l'esposizione al piombo è un fattore di rischio per il parto pretermine. In uno studio prospettico canadese di coorte di nati, un aumento di 10 μg/L dei livelli di piombo nel sangue materno è stato associato a un aumento del 70% del rischio di parto pretermine spontaneo. Per le donne in gravidanza con livelli sierici di vitamina D inferiori a 50 mmol/L e livelli di piombo nel sangue aumentati di 10 μg/L, il rischio di parto pretermine spontaneo è aumentato di tre volte.
In un precedente studio fondamentale su bambini con segni clinici di avvelenamento da piombo, Needleman et al. hanno scoperto che i bambini con livelli più elevati di piombo avevano maggiori probabilità di sviluppare deficit neuropsicologici rispetto ai bambini con livelli più bassi, e avevano maggiori probabilità di essere valutati come scarsi dagli insegnanti in aree come la distrazione, le capacità organizzative, l'impulsività e altri tratti comportamentali. Dieci anni dopo, i bambini nel gruppo con livelli più elevati di piombo nella dentina avevano 5,8 volte più probabilità di soffrire di dislessia e 7,4 volte più probabilità di abbandonare la scuola rispetto ai bambini nel gruppo con livelli più bassi di piombo.
Il rapporto tra declino cognitivo e aumento dei livelli di piombo era maggiore nei bambini con bassi livelli di piombo. In un'analisi aggregata di sette coorti prospettiche, un aumento dei livelli di piombo nel sangue da 10 μg/L a 300 μg/L era associato a una diminuzione di 9 punti del QI dei bambini, ma la diminuzione maggiore (una diminuzione di 6 punti) si è verificata quando i livelli di piombo nel sangue sono aumentati per la prima volta di 100 μg/L. Le curve dose-risposta erano simili per il declino cognitivo associato ai livelli di piombo misurati nelle ossa e nel plasma.

L'esposizione al piombo è un fattore di rischio per disturbi comportamentali come l'ADHD. In uno studio statunitense rappresentativo a livello nazionale su bambini di età compresa tra 8 e 15 anni, i bambini con livelli di piombo nel sangue superiori a 13 μg/L avevano il doppio delle probabilità di soffrire di ADHD rispetto a quelli con livelli di piombo nel quintile più basso. In questi bambini, circa 1 caso su 5 di ADHD può essere attribuito all'esposizione al piombo.

L'esposizione al piombo durante l'infanzia è un fattore di rischio per comportamenti antisociali, inclusi quelli associati a disturbi della condotta, delinquenza e criminalità. In una meta-analisi di 16 studi, livelli elevati di piombo nel sangue sono stati costantemente associati a disturbi della condotta nei bambini. In due studi di coorte prospettici, livelli più elevati di piombo nel sangue o nella dentina durante l'infanzia sono stati associati a tassi più elevati di delinquenza e arresti in giovane età adulta.
Una maggiore esposizione al piombo durante l'infanzia è stata associata a una riduzione del volume cerebrale (probabilmente dovuta alla riduzione delle dimensioni dei neuroni e della ramificazione dei dendriti), che si è protratta fino all'età adulta. In uno studio che ha coinvolto adulti più anziani, livelli più elevati di piombo nel sangue o nelle ossa sono stati associati in modo prospettico a un declino cognitivo accelerato, soprattutto nei soggetti portatori dell'allele APOE4. L'esposizione precoce al piombo potrebbe essere un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di Alzheimer a esordio tardivo, ma le prove non sono chiare.

Nefropatia
L'esposizione al piombo è un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie renali croniche. Gli effetti nefrotossici del piombo si manifestano nei corpi di inclusione intranucleari dei tubuli renali prossimali, nella fibrosi interstiziale tubulare e nell'insufficienza renale cronica. Tra coloro che hanno partecipato all'indagine NHANES tra il 1999 e il 2006, gli adulti con livelli di piombo nel sangue superiori a 24 μg/L avevano il 56% di probabilità in più di avere una velocità di filtrazione glomerulare ridotta (<60 mL/[min·1,73 m2]) rispetto a quelli con livelli di piombo nel sangue inferiori a 11 μg/L. In uno studio prospettico di coorte, le persone con livelli di piombo nel sangue superiori a 33 μg/L avevano un rischio del 49% più elevato di sviluppare malattie renali croniche rispetto a quelli con livelli di piombo nel sangue inferiori.

Malattia cardiovascolare
Le alterazioni cellulari indotte dal piombo sono caratteristiche dell'ipertensione e dell'aterosclerosi. Negli studi di laboratorio, livelli cronicamente bassi di esposizione al piombo aumentano lo stress ossidativo, riducono i livelli di ossido nitrico bioattivo e inducono vasocostrizione attivando la proteina chinasi C, portando a ipertensione persistente. L'esposizione al piombo inattiva l'ossido nitrico, aumenta la formazione di perossido di idrogeno, inibisce la riparazione endoteliale, compromette l'angiogenesi, promuove la trombosi e porta all'aterosclerosi (Figura 2).
Uno studio in vitro ha dimostrato che le cellule endoteliali coltivate in un ambiente con concentrazioni di piombo da 0,14 a 8,2 μg/L per 72 ore hanno causato danni alla membrana cellulare (piccole lacerazioni o perforazioni osservate al microscopio elettronico a scansione). Questo studio fornisce prove ultrastrutturali che il piombo di recente assorbimento o il piombo che rientra nel sangue dall'osso possono causare disfunzione endoteliale, che rappresenta la prima alterazione rilevabile nella storia naturale delle lesioni aterosclerotiche. In un'analisi trasversale di un campione rappresentativo di adulti con un livello medio di piombo nel sangue di 27 μg/L e senza anamnesi di malattie cardiovascolari, i livelli di piombo nel sangue sono aumentati del 10%.
A μg, il rapporto di probabilità per la calcificazione grave dell'arteria coronaria (vale a dire, punteggio Agatston >400 con un intervallo di punteggio di 0 [0 indica nessuna calcificazione] e punteggi più alti indicano un intervallo di calcificazione maggiore) era 1,24 (intervallo di confidenza del 95% da 1,01 a 1,53).
L'esposizione al piombo è un importante fattore di rischio per la morte per malattie cardiovascolari. Tra il 1988 e il 1994, 14.000 adulti americani hanno partecipato all'indagine NHANES e sono stati seguiti per 19 anni, di cui 4.422 sono deceduti. Una persona su cinque muore di coronaropatia. Dopo aver corretto i dati per altri fattori di rischio, l'aumento dei livelli di piombo nel sangue dal 10° al 90° percentile è stato associato a un raddoppio del rischio di morte per coronaropatia. Il rischio di malattie cardiovascolari e di morte per coronaropatia aumenta drasticamente quando i livelli di piombo sono inferiori a 50 μg/L, senza una soglia chiara (Figure 3B e 3C). I ricercatori ritengono che un quarto di milione di morti premature cardiovascolari ogni anno siano dovute all'avvelenamento cronico da bassi livelli di piombo. Di questi, 185.000 sono morti per coronaropatia.
L'esposizione al piombo potrebbe essere una delle ragioni per cui i decessi per coronaropatia sono prima aumentati e poi diminuiti nel secolo scorso. Negli Stati Uniti, i tassi di mortalità per coronaropatia sono aumentati drasticamente nella prima metà del XX secolo, raggiungendo il picco nel 1968 e poi diminuendo costantemente. Ora sono inferiori del 70% rispetto al picco del 1968. L'esposizione al piombo nella benzina con piombo è stata associata a un calo della mortalità per coronaropatia (Figura 4). Tra i partecipanti all'indagine NHANES, seguita per un massimo di otto anni tra il 1988-1994 e il 1999-2004, il 25% della riduzione totale dell'incidenza di coronaropatia è stata dovuta alla riduzione dei livelli di piombo nel sangue.

Nei primi anni di graduale eliminazione della benzina al piombo, l'incidenza dell'ipertensione negli Stati Uniti è diminuita drasticamente. Tra il 1976 e il 1980, il 32% degli adulti americani soffriva di ipertensione. Nel periodo 1988-1992, la percentuale era solo del 20%. I fattori consueti (fumo, farmaci per la pressione arteriosa, obesità e persino le dimensioni maggiori del bracciale utilizzato per misurare la pressione arteriosa nelle persone obese) non spiegano il calo della pressione arteriosa. Tuttavia, il livello mediano di piombo nel sangue negli Stati Uniti è sceso da 130 μg/L nel 1976 a 30 μg/L nel 1994, il che suggerisce che il calo dell'esposizione al piombo sia una delle ragioni del calo della pressione arteriosa. Nello Strong Heart Family Study, che includeva una coorte di nativi americani, i livelli di piombo nel sangue sono diminuiti di ≥9 μg/L e la pressione arteriosa sistolica è diminuita in media di 7,1 mm Hg (valore corretto).
Molti interrogativi rimangono senza risposta sugli effetti dell'esposizione al piombo sulle malattie cardiovascolari. La durata di esposizione necessaria per causare ipertensione o malattie cardiovascolari non è del tutto chiara, ma l'esposizione cumulativa al piombo a lungo termine misurata nelle ossa sembra avere un potere predittivo maggiore rispetto all'esposizione a breve termine misurata nel sangue. Tuttavia, ridurre l'esposizione al piombo sembra ridurre la pressione sanguigna e il rischio di morte per malattie cardiovascolari entro 1-2 anni. Un anno dopo il divieto di carburante al piombo nelle corse NASCAR, le comunità vicine al circuito hanno registrato tassi di mortalità per coronaropatia significativamente inferiori rispetto alle comunità più periferiche. Infine, è necessario studiare gli effetti cardiovascolari a lungo termine nelle persone esposte a livelli di piombo inferiori a 10 μg/L.
Anche la ridotta esposizione ad altre sostanze chimiche tossiche ha contribuito al declino delle malattie coronariche. L'eliminazione graduale della benzina con piombo dal 1980 al 2000 ha ridotto il particolato in 51 aree metropolitane, con un conseguente aumento del 15% dell'aspettativa di vita. Meno persone fumano. Nel 1970, circa il 37% degli adulti americani fumava; nel 1990, solo il 25% degli americani fumava. I fumatori hanno livelli di piombo nel sangue significativamente più alti rispetto ai non fumatori. È difficile analizzare gli effetti storici e attuali dell'inquinamento atmosferico, del fumo di tabacco e del piombo sulle malattie coronariche.
La coronaropatia è la principale causa di morte in tutto il mondo. Oltre una dozzina di studi hanno dimostrato che l'esposizione al piombo è un fattore di rischio importante e spesso trascurato per la morte per coronaropatia. In una meta-analisi, Chowdhury et al. hanno scoperto che livelli elevati di piombo nel sangue sono un importante fattore di rischio per la coronaropatia. In otto studi prospettici (con un totale di 91.779 partecipanti), le persone con concentrazioni di piombo nel sangue nel quintile più alto avevano un rischio dell'85% maggiore di infarto miocardico non fatale, intervento di bypass o morte per coronaropatia rispetto a quelle nel quintile più basso. Nel 2013, l'Agenzia per la Protezione Ambientale (EPA)
La Protection Agency ha concluso che l'esposizione al piombo è un fattore di rischio per le malattie coronariche; un decennio dopo, l'American Heart Association ha confermato tale conclusione.