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L'insonnia è il disturbo del sonno più comune, definito come un disturbo del sonno che si verifica tre o più notti a settimana, dura più di tre mesi e non è causato da una mancanza di opportunità di sonno. Circa il 10% degli adulti soddisfa i criteri per l'insonnia e un altro 15-20% riferisce sintomi di insonnia occasionali. I pazienti con insonnia cronica presentano un rischio maggiore di sviluppare depressione maggiore, ipertensione, morbo di Alzheimer e perdita della capacità lavorativa.

Problemi clinici

Le caratteristiche dell'insonnia sono una qualità o una durata del sonno insoddisfacente, accompagnata da difficoltà ad addormentarsi o a mantenere il sonno, nonché da grave disagio mentale o disfunzione diurna. L'insonnia è un disturbo del sonno che si verifica tre o più notti a settimana, dura più di tre mesi e non è causato da limitate opportunità di sonno. L'insonnia si verifica spesso contemporaneamente ad altre malattie fisiche (come il dolore), malattie mentali (come la depressione) e altri disturbi del sonno (come la sindrome delle gambe senza riposo e l'apnea notturna).

L'insonnia è il disturbo del sonno più comune nella popolazione generale ed è anche uno dei problemi più comunemente menzionati dai pazienti che si rivolgono a strutture mediche primarie, ma spesso non viene trattata. Circa il 10% degli adulti soddisfa i criteri per l'insonnia e un altro 15-20% degli adulti riferisce sintomi di insonnia occasionali. L'insonnia è più comune nelle donne e nelle persone con problemi mentali o fisici, e il suo tasso di incidenza aumenta nella mezza età e dopo la mezza età, così come in perimenopausa e menopausa. Sappiamo ancora molto poco sui meccanismi patologici e fisiologici dell'insonnia, ma attualmente si ritiene che la sovrastimolazione psicologica e fisiologica ne sia la caratteristica principale.

L'insonnia può essere situazionale o occasionale, ma oltre il 50% dei pazienti soffre di insonnia persistente. La prima insonnia deriva solitamente da un ambiente di vita stressante, problemi di salute, orari di lavoro anomali o viaggi attraverso diversi fusi orari (differenza di fuso orario). Sebbene la maggior parte delle persone torni a un sonno normale dopo essersi adattata agli eventi scatenanti, coloro che sono inclini all'insonnia possono soffrire di insonnia cronica. Fattori psicologici, comportamentali o fisici spesso causano difficoltà a dormire a lungo termine. L'insonnia a lungo termine è accompagnata da un aumento del rischio di depressione maggiore, ipertensione, morbo di Alzheimer e perdita della capacità lavorativa.

La valutazione e la diagnosi dell'insonnia si basano su un'indagine dettagliata dell'anamnesi, sulla registrazione dei sintomi, del decorso della malattia, delle comorbilità e di altri fattori scatenanti. La registrazione del comportamento sonno-veglia nelle 24 ore può identificare ulteriori obiettivi di intervento comportamentali e ambientali. Gli strumenti di valutazione riportati dai pazienti e i diari del sonno possono fornire informazioni preziose sulla natura e la gravità dei sintomi dell'insonnia, aiutare a individuare altri disturbi del sonno e monitorare i progressi del trattamento.

Strategia e prove

Gli attuali metodi per il trattamento dell'insonnia includono farmaci da prescrizione e da banco, terapia psicologica e comportamentale (nota anche come terapia cognitivo-comportamentale [CBT-I] per l'insonnia) e terapie adiuvanti e alternative. Il percorso terapeutico usuale per i pazienti prevede prima l'uso di farmaci da banco e poi di farmaci da prescrizione dopo aver consultato un medico. Pochi pazienti ricevono un trattamento CBT-I, in parte a causa della mancanza di terapeuti adeguatamente formati.

CBTI-I
La CBT-I include una serie di strategie volte a modificare i modelli comportamentali e i fattori psicologici che portano all'insonnia, come l'ansia eccessiva e le convinzioni negative sul sonno. Il contenuto principale della CBT-I include strategie comportamentali e di programmazione del sonno (restrizione del sonno e controllo degli stimoli), metodi di rilassamento, interventi psicologici e cognitivi (o entrambi) volti a modificare le convinzioni negative e le preoccupazioni eccessive sull'insonnia, nonché l'educazione all'igiene del sonno. Anche altri metodi di intervento psicologico, come la terapia di accettazione e impegno e la terapia basata sulla consapevolezza, sono stati utilizzati per trattare l'insonnia, ma i dati a supporto della loro efficacia sono limitati e devono essere perseverati per un periodo di tempo relativamente lungo per trarne beneficio. La CBT-I è una terapia prescritta che si concentra sul sonno ed è orientata al problema. Di solito è guidata da uno psicoterapeuta (come uno psicologo) per 4-8 sedute. Esistono vari metodi di implementazione della CBT-I, tra cui la forma breve e la forma di gruppo, con la partecipazione di altri operatori sanitari (come infermieri), nonché l'uso di telemedicina o piattaforme digitali.

Attualmente, la CBT-I è raccomandata come terapia di prima linea nelle linee guida cliniche di numerose organizzazioni professionali. Studi clinici e meta-analisi hanno dimostrato che la CBT-I può migliorare significativamente i risultati riferiti dai pazienti. Nella meta-analisi di questi studi, la CBT-I ha dimostrato di migliorare la gravità dei sintomi dell'insonnia, l'inizio del sonno e il tempo di risveglio post-sonno. Il miglioramento dei sintomi diurni (come affaticamento e umore) e della qualità della vita è relativamente limitato, in parte dovuto all'uso di parametri generici non specificamente sviluppati per l'insonnia. Complessivamente, circa il 60-70% dei pazienti presenta una risposta clinica, con una riduzione di 7 punti nell'Insomnia Severity Index (ISI), che varia da 0 a 28 punti, con punteggi più elevati che indicano un'insonnia più grave. Dopo 6-8 settimane di trattamento, circa il 50% dei pazienti affetti da insonnia raggiunge la remissione (punteggio totale ISI <8) e il 40-45% dei pazienti raggiunge una remissione continua per 12 mesi.

Nell'ultimo decennio, la terapia cognitivo-comportamentale (CBT-I) digitale (eCBT-I) è diventata sempre più popolare e potrebbe in ultima analisi colmare il divario significativo tra la domanda e l'accessibilità della CBT-I. L'ECBT-I ha un impatto positivo su diversi esiti del sonno, tra cui la gravità dell'insonnia, l'efficienza del sonno, la qualità soggettiva del sonno, la veglia dopo il sonno, la durata del sonno, la durata totale del sonno e il numero di risvegli notturni. Questi effetti sono simili a quelli osservati negli studi sulla CBT-I in presenza e si mantengono per 4-48 settimane dopo il follow-up.

Trattare comorbilità come depressione e dolore cronico può alleviare i sintomi dell'insonnia, ma generalmente non può risolvere completamente i problemi di insonnia. Al contrario, trattare l'insonnia può migliorare il sonno dei pazienti con comorbilità, ma l'effetto sulle comorbilità stesse non è costante. Ad esempio, il trattamento dell'insonnia può alleviare i sintomi depressivi, ridurre il tasso di incidenza e il tasso di recidiva della depressione, ma ha scarso effetto sul dolore cronico.

L'approccio terapeutico a più livelli può contribuire ad affrontare il problema delle risorse insufficienti richieste dalle terapie psicologiche e comportamentali tradizionali. Una modalità suggerisce di utilizzare metodi educativi, di monitoraggio e di auto-aiuto al primo livello, la terapia psicologica e comportamentale digitale o di gruppo al secondo livello, la terapia psicologica e comportamentale individuale al terzo livello e la terapia farmacologica come coadiuvante a breve termine a ciascun livello.

Trattamento farmacologico
Negli ultimi 20 anni, il modello di prescrizione dei farmaci ipnotici negli Stati Uniti ha subito cambiamenti significativi. La dose di agonisti del recettore delle benzodiazepine (ABA) continua a diminuire, mentre quella di trazodone continua ad aumentare, sebbene la Food and Drug Administration (FDA) statunitense non abbia elencato l'insonnia come indicazione per il trazodone. Inoltre, nel 2014 sono stati lanciati sul mercato farmaci antagonisti del recettore dei soppressori dell'appetito, ampiamente utilizzati.

L'entità dell'effetto di un nuovo farmaco (durata del trattamento <4 settimane) sull'esito primario è definita attraverso scale di valutazione del paziente, tra cui l'Insomnia Severity Index, il Pittsburgh Sleep Quality Index, il Leeds Sleep Questionnaire e il Sleep Diary. Un effetto pari a 0,2 è considerato piccolo, un effetto pari a 0,5 è considerato moderato e un effetto pari a 0,8 è considerato grande.

I criteri di Beers (un elenco di farmaci considerati relativamente inadatti per pazienti di età pari o superiore a 65 anni) raccomandano di evitare l'uso di questo farmaco.

Il farmaco non è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell'insonnia. Tutti i farmaci elencati nella tabella sono classificati come Classe C per la gravidanza dalla FDA statunitense, ad eccezione dei seguenti farmaci: Triazolam e Temazepam (Classe X); Clonazepam (Classe D); Difenidramina e docetamina (Classe B).
1. Farmaci ipnotici della classe degli agonisti del recettore delle benzodiazepine
Gli agonisti del recettore delle benzodiazepine includono farmaci benzodiazepinici e farmaci non benzodiazepinici (noti anche come farmaci di classe Z). Studi clinici e meta-analisi hanno dimostrato che gli agonisti del recettore delle benzodiazepine possono ridurre efficacemente la durata del sonno, ridurre i risvegli post-sonno e aumentare leggermente la durata totale del sonno (Tabella 4). Secondo i resoconti dei pazienti, gli effetti collaterali degli agonisti del recettore delle benzodiazepine includono amnesia anterograda (<5%), sedazione il giorno successivo (5%~10%) e comportamenti complessi durante il sonno come sognare ad occhi aperti, mangiare o guidare (3%~5%). Quest'ultimo effetto collaterale è dovuto al black box warning di zolpidem, zaleplon ed escitalopram. Dal 20% al 50% dei pazienti manifesta tolleranza al farmaco e dipendenza fisiologica dopo l'assunzione del farmaco ogni notte, che si manifesta come insonnia da rimbalzo e sindrome da astinenza.

2. Farmaci eterociclici sedativi
Gli antidepressivi sedativi, inclusi i farmaci triciclici come amitriptilina, demetilammina e doxepina, e i farmaci eterociclici come olanzapina e trazodone, sono farmaci comunemente prescritti per il trattamento dell'insonnia. Solo la doxepina (3-6 mg al giorno, assunta la sera) è stata approvata dalla FDA statunitense per il trattamento dell'insonnia. Le prove attuali suggeriscono che gli antidepressivi sedativi possono migliorare complessivamente la qualità e l'efficienza del sonno e prolungarne la durata totale, ma hanno scarso effetto sulla durata del sonno. Sebbene la FDA statunitense non elenchi l'insonnia come indicazione per questi farmaci, medici e pazienti spesso li preferiscono perché hanno lievi effetti collaterali a basse dosi e l'esperienza clinica ne ha dimostrato l'efficacia. Gli effetti collaterali includono sedazione, secchezza delle fauci, ritardo della conduzione cardiaca, ipotensione e ipertensione.

3. Antagonisti del recettore dell'appetito
I neuroni contenenti orexina nell'ipotalamo laterale stimolano i nuclei del tronco encefalico e dell'ipotalamo che promuovono la veglia e inibiscono i nuclei nelle aree preottiche ventrale laterale e mediale che promuovono il sonno. Al contrario, i soppressori dell'appetito possono inibire la conduzione nervosa, sopprimere la veglia e favorire il sonno. Tre antagonisti del recettore dell'orexina (sucorexant, lemborxant e daridorexint) sono stati approvati dalla FDA statunitense per il trattamento dell'insonnia. Studi clinici ne supportano l'efficacia nell'induzione e nel mantenimento del sonno. Gli effetti collaterali includono sedazione, affaticamento e sogni anomali. A causa della carenza di ormoni endogeni dell'appetito, che può portare a narcolessia con cataplessia, gli antagonisti degli ormoni dell'appetito sono controindicati in questi pazienti.

4. Melatonina e agonisti del recettore della melatonina
La melatonina è un ormone secreto dalla ghiandola pineale in condizioni di oscurità notturna. La melatonina esogena può raggiungere concentrazioni ematiche superiori ai livelli fisiologici, con durate variabili a seconda del dosaggio e della formulazione specifici. Il dosaggio appropriato di melatonina per il trattamento dell'insonnia non è stato ancora determinato. Studi clinici controllati condotti su adulti hanno dimostrato che la melatonina ha un effetto minimo sull'inizio del sonno, con un effetto pressoché nullo sulla veglia durante il sonno e sulla durata totale del sonno. I farmaci che si legano ai recettori MT1 e MT2 della melatonina sono stati approvati per il trattamento dell'insonnia refrattaria (ramelteon) e del disturbo circadiano sonno-veglia (tasimelteon). Come la melatonina, questi farmaci non hanno quasi alcun effetto sulla veglia o sulla durata totale del sonno dopo l'addormentamento. Sonnolenza e affaticamento sono gli effetti collaterali più comuni.

5. Altri farmaci
Gli antistaminici da banco (difenidramina e docetamina) e da prescrizione (idrossizina) sono i farmaci più comunemente utilizzati per il trattamento dell'insonnia. I dati a supporto della loro efficacia sono scarsi, ma la loro accessibilità e la sicurezza percepita dai pazienti potrebbero essere le ragioni della loro popolarità rispetto agli agonisti dei recettori delle benzodiazepine. Gli antistaminici sedativi possono causare eccessiva sedazione, effetti collaterali anticolinergici e aumentare il rischio di demenza. Gabapentin e pregabalin sono comunemente usati per trattare il dolore cronico e sono anche farmaci di prima linea per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo. Questi farmaci hanno un effetto sedativo, aumentano il sonno a onde lente e sono usati per trattare l'insonnia (al di là delle indicazioni), soprattutto se accompagnata da dolore. Affaticamento, sonnolenza, vertigini e atassia sono gli effetti collaterali più comuni.

La selezione dei farmaci ipnotici
Se si sceglie un trattamento farmacologico, gli agonisti del recettore delle benzodiazepine a breve durata d'azione, gli antagonisti dell'orexina o i farmaci eterociclici a basso dosaggio rappresentano le prime scelte ragionevoli nella maggior parte delle situazioni cliniche. Gli agonisti del recettore delle benzodiazepine possono essere il trattamento di scelta per i pazienti affetti da insonnia con sintomi di esordio del sonno, i pazienti adulti più giovani e i pazienti che potrebbero necessitare di farmaci a breve termine (come l'insonnia dovuta a fattori di stress acuti o periodici). Nel trattamento di pazienti con sintomi correlati al mantenimento del sonno o al risveglio precoce, anziani e soggetti con disturbi da uso di sostanze o apnea notturna, i farmaci eterociclici a basso dosaggio o i soppressori dell'appetito possono essere la prima scelta.

Secondo i criteri di Beers, l'elenco dei farmaci relativamente inadatti ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni include gli agonisti del recettore delle benzodiazepine e i farmaci eterociclici, ma non include doxepina, trazodone o antagonisti dell'orexina. La terapia iniziale prevede solitamente l'assunzione del farmaco ogni sera per 2-4 settimane, seguita da una rivalutazione degli effetti e degli effetti collaterali. Se è necessaria una terapia a lungo termine, si dovrebbe incoraggiare una terapia intermittente (2-4 volte a settimana). I pazienti dovrebbero essere guidati ad assumere il farmaco 15-30 minuti prima di coricarsi. Dopo una terapia a lungo termine, alcuni pazienti potrebbero sviluppare dipendenza, soprattutto quando utilizzano agonisti del recettore delle benzodiazepine. Dopo l'uso a lungo termine, riduzioni programmate (ad esempio una riduzione del 25% a settimana) possono aiutare a ridurre o interrompere l'uso di farmaci ipnotici.

La scelta tra terapia combinata e monoterapia
Alcuni studi comparativi testa a testa hanno dimostrato che, a breve termine (4-8 settimane), la CBT-I e i farmaci ipnotici (principalmente farmaci di classe Z) hanno effetti simili sul miglioramento della continuità del sonno, ma la terapia farmacologica può aumentare significativamente la durata totale del sonno rispetto alla CBT-I. Rispetto all'uso della sola CBT-I, la terapia combinata può migliorare il sonno più rapidamente, ma questo vantaggio diminuisce gradualmente nella quarta o quinta settimana di trattamento. Inoltre, rispetto ai farmaci o alla terapia combinata, l'uso della sola CBT-I può migliorare il sonno in modo più persistente. Se esiste un metodo alternativo più conveniente per assumere sonniferi, l'aderenza di alcuni pazienti ai consigli comportamentali potrebbe diminuire.