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La terapia con cellule T basate sul recettore antigenico chimerico (CAR-T) è diventata un trattamento importante per le neoplasie ematologiche ricorrenti o refrattarie. Attualmente, negli Stati Uniti sono approvati per la commercializzazione sei prodotti auto-CAR-T, mentre in Cina sono disponibili quattro prodotti CAR-T. Inoltre, sono in fase di sviluppo diversi prodotti CAR-T autologhi e allogenici. Le aziende farmaceutiche, con questi prodotti di nuova generazione, stanno lavorando per migliorare l'efficacia e la sicurezza delle terapie esistenti per le neoplasie ematologiche, mirando al contempo ai tumori solidi. Le cellule CAR-T sono inoltre in fase di sviluppo per il trattamento di malattie non maligne come le malattie autoimmuni.

Il costo delle cellule CAR-T è elevato (attualmente, il costo delle cellule CAR-T/CAR negli Stati Uniti è compreso tra 370.000 e 530.000 dollari USA, mentre i prodotti CAR-T più economici in Cina costano 999.000 yuan/car). Inoltre, l'elevata incidenza di gravi reazioni tossiche (in particolare la sindrome neurotossica correlata alle cellule immunoeffettrici di grado 3/4 [ICANS] e la sindrome da rilascio di citochine [CRS]) è diventata un ostacolo importante per le persone a basso e medio reddito che desiderano ricevere la terapia con cellule CAR-T.

Di recente, l'Indian Institute of Technology di Mumbai e il Mumbai Tata Memorial Hospital hanno collaborato per sviluppare un nuovo prodotto CAR T CD19 umanizzato (NexCAR19), la cui efficacia è simile ai prodotti esistenti, ma con una maggiore sicurezza; la cosa più importante è che il costo è solo un decimo di quello dei prodotti simili negli Stati Uniti.

Come quattro delle sei terapie CAR T approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, anche NexCAR19 ha come bersaglio il CD19. Tuttavia, nei prodotti approvati commercialmente negli Stati Uniti, il frammento anticorpale alla fine del CAR proviene solitamente da topi, il che ne limita la persistenza perché il sistema immunitario lo riconosce come estraneo e alla fine lo elimina. NexCAR19 aggiunge una proteina umana alla fine dell'anticorpo murino.

Studi di laboratorio hanno dimostrato che l'attività antitumorale delle Cars "umanizzate" è paragonabile a quella delle auto derivate da topi, ma con livelli inferiori di produzione di citochine indotte. Di conseguenza, i pazienti hanno un rischio ridotto di sviluppare CRS grave dopo aver ricevuto la terapia con CAR T, il che significa un miglioramento della sicurezza.

Per contenere i costi, il team di ricerca di NexCAR19 ha sviluppato, testato e prodotto il prodotto interamente in India, dove la manodopera è più economica rispetto ai paesi ad alto reddito.
Per introdurre il CAR nelle cellule T, i ricercatori utilizzano solitamente i lentivirus, ma questi sono costosi. Negli Stati Uniti, acquistare un numero sufficiente di vettori lentivirali per una sperimentazione su 50 persone potrebbe costare 800.000 dollari. Gli scienziati dell'azienda che ha sviluppato NexCAR19 hanno creato autonomamente il veicolo di somministrazione genica, riducendo drasticamente i costi. Inoltre, il team di ricerca indiano ha trovato un modo più economico per produrre in serie cellule ingegnerizzate, evitando l'uso di costose macchine automatizzate. Il NexCAR19 costa attualmente circa 48.000 dollari per unità, ovvero un decimo del costo della sua controparte statunitense. Secondo il responsabile dell'azienda che ha sviluppato NexCAR19, si prevede che il costo del prodotto sarà ulteriormente ridotto in futuro.

Infine, la maggiore sicurezza di questo trattamento rispetto ad altri prodotti approvati dalla FDA fa sì che la maggior parte dei pazienti non debba ricoverarsi in terapia intensiva dopo aver ricevuto il trattamento, riducendo ulteriormente i costi per i pazienti.

Hasmukh Jain, oncologo medico presso il Tata Memorial Centre di Mumbai, ha presentato un'analisi combinata dei dati degli studi di fase 1 e fase 2 su NexCAR19 al congresso annuale 2023 dell'American Society of Hematology (ASH).
Lo studio di Fase 1 (n=10) è stato uno studio monocentrico progettato per testare la sicurezza di dosi di cellule CAR T da 1×107 a 5×109 in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario (DLBCL r/r), linfoma follicolare in trasformazione (tFL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL). Lo studio di Fase 2 (n=50) è stato uno studio multicentrico a braccio singolo che ha arruolato pazienti di età ≥15 anni con neoplasie maligne a cellule B r/r, inclusi linfomi a cellule B aggressivi e occulti e leucemia linfoblastica acuta. Ai pazienti è stato somministrato NexCAR19 due giorni dopo aver ricevuto fludarabina più ciclofosfamide. La dose target era ≥5×107/kg di cellule CAR T. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR), mentre gli endpoint secondari includevano la durata della risposta, gli eventi avversi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
Un totale di 47 pazienti sono stati trattati con NexCAR19, 43 dei quali hanno ricevuto la dose target. Un totale di 33/43 (78%) pazienti ha completato la valutazione post-infusione a 28 giorni. L'ORR è stato del 70% (23/33), di cui il 58% (19/33) ha ottenuto una risposta completa (CR). Nella coorte del linfoma, l'ORR è stato del 71% (17/24) e la CR del 54% (13/24). Nella coorte della leucemia, il tasso di CR è stato del 66% (6/9, MRD-negativo in 5 casi). Il tempo mediano di follow-up per i pazienti valutabili è stato di 57 giorni (da 21 a 453 giorni). Al follow-up a 3 e 12 mesi, tutti e nove i pazienti e tre quarti dei pazienti hanno mantenuto la remissione.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento. Nessuno dei pazienti presentava alcun livello di ICANS. 22/33 (66%) pazienti hanno sviluppato CRS (61% di grado 1/2 e 6% di grado 3/4). In particolare, nella coorte del linfoma non è stata riscontrata alcuna CRS superiore al grado 3. In tutti i casi era presente citopenia di grado 3/4. La durata mediana della neutropenia è stata di 7 giorni. Al giorno 28, è stata osservata neutropenia di grado 3/4 in 11/33 pazienti (33%) e trombocitopenia di grado 3/4 in 7/33 pazienti (21%). Solo 1 paziente (3%) ha richiesto il ricovero in terapia intensiva, 2 pazienti (6%) hanno richiesto supporto vasopressorio, 18 pazienti (55%) hanno ricevuto tolumab, con una mediana di 1 (1-4) e 5 pazienti (15%) hanno ricevuto glucocorticoidi. La durata mediana della degenza è stata di 8 giorni (7-19 giorni).
Questa analisi completa dei dati dimostra che NexCAR19 ha un buon profilo di efficacia e sicurezza nelle neoplasie maligne a cellule B r/r. Non presenta ICANS, ha una durata di citopenia più breve e una minore incidenza di CRS di grado 3/4, il che lo rende uno dei prodotti più sicuri per la terapia con cellule CAR-T CD19. Il farmaco contribuisce a migliorare la facilità d'uso della terapia con cellule CAR-T in una varietà di patologie.
All'ASH 2023, un altro autore ha riferito sull'impiego di risorse mediche nello studio di fase 1/2 e sui costi associati al trattamento con NexCAR19. Il costo di produzione stimato di NexCAR19 per 300 pazienti all'anno in un modello di produzione distribuito a livello regionale è di circa 15.000 dollari per paziente. In un ospedale universitario, il costo medio della gestione clinica (fino all'ultimo follow-up) per paziente è di circa 4.400 dollari (circa 4.000 dollari per il linfoma e 5.565 dollari per la leucemia linfoblastica acuta (B-ALL). Solo circa il 14% di questi costi è dovuto ai ricoveri ospedalieri.