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Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'80-85% del numero totale di tumori polmonari e la resezione chirurgica è il metodo più efficace per il trattamento radicale del NSCLC in fase iniziale. Tuttavia, con una riduzione delle recidive di solo il 15% e un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni del 5% dopo la chemioterapia perioperatoria, esiste un enorme bisogno clinico insoddisfatto.

L'immunoterapia perioperatoria per il NSCLC è un nuovo ambito di ricerca degli ultimi anni e i risultati di numerosi studi clinici randomizzati di fase 3 hanno stabilito l'importante posizione dell'immunoterapia perioperatoria.

L'immunoterapia per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) operabile in fase iniziale ha fatto notevoli progressi negli ultimi anni e questa strategia di trattamento non solo prolunga la sopravvivenza dei pazienti, ma migliora anche la qualità della vita, fornendo un'efficace integrazione alla chirurgia tradizionale.

A seconda del momento in cui viene somministrata l'immunoterapia, esistono tre principali modelli di immunoterapia nel trattamento del NSCLC operabile in fase iniziale:

1. Immunoterapia neoadiuvante da sola: l'immunoterapia viene eseguita prima dell'intervento chirurgico per ridurre le dimensioni del tumore e ridurre il rischio di recidiva. Lo studio CheckMate 816 [1] ha dimostrato che l'immunoterapia combinata con la chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nella fase neoadiuvante rispetto alla sola chemioterapia. Inoltre, l'immunoterapia neoadiuvante può anche ridurre il tasso di recidiva migliorando al contempo il tasso di risposta patologica completa (pCR) dei pazienti, riducendo così la probabilità di recidiva postoperatoria.
2. Immunoterapia perioperatoria (neoadiuvante + adiuvante): in questa modalità, l'immunoterapia viene somministrata prima e dopo l'intervento chirurgico per massimizzarne l'effetto antitumorale e rimuovere ulteriormente le lesioni residue minime dopo l'intervento. L'obiettivo principale di questo modello di trattamento è migliorare la sopravvivenza a lungo termine e i tassi di guarigione per i pazienti oncologici combinando l'immunoterapia nelle fasi neoadiuvante (preoperatoria) e adiuvante (postoperatoria). Keykeynote 671 è un esempio rappresentativo di questo modello [2]. Essendo l'unico studio randomizzato controllato (RCT) con endpoint EFS e OS positivi, ha valutato l'efficacia del palizumab in combinazione con la chemioterapia in pazienti con NSCLC in stadio Ⅱ, ⅢA e ⅢB (N2) resecabile perioperatoriamente. Rispetto alla sola chemioterapia, il pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia ha esteso l'EFS mediana di 2,5 anni e ha ridotto il rischio di progressione della malattia, recidiva o morte del 41%; KEYNOTE-671 è stato anche il primo studio di immunoterapia a dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) nel NSCLC resecabile, con una riduzione del 28% del rischio di morte (HR, 0,72), una pietra miliare nell'immunoterapia neoadiuvante e adiuvante per il NSCLC operabile in fase iniziale.

3. Immunoterapia adiuvante da sola: in questa modalità, i pazienti non hanno ricevuto trattamento farmacologico prima dell'intervento chirurgico e gli immunofarmaci sono stati utilizzati dopo l'intervento chirurgico per prevenire la recidiva dei tumori residui, il che è adatto ai pazienti con alto rischio di recidiva. Lo studio IMpower010 ha valutato l'efficacia dell'attilizumab adiuvante postoperatorio rispetto alla terapia di supporto ottimale in pazienti con NSCLC completamente resecato in stadio IB-IIIA (AJCC 7a edizione) [3]. I risultati hanno mostrato che la terapia aggiuntiva con attilizumab ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti PD-L1 positivi allo stadio ⅱ-ⅢA. Inoltre, lo studio KEYNOTE-091/PEARLS ha valutato l'effetto del pembrolizumab come terapia aggiuntiva in pazienti completamente resecati con NSCLC in stadio IB-IIIA [4]. Pabolizumab è stato significativamente prolungato nella popolazione complessiva (HR 0,76), con una DFS mediana di 53,6 mesi nel gruppo Pabolizumab e di 42 mesi nel gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti con punteggio di proporzione tumorale PD-L1 (TPS) ≥50%, sebbene la DFS sia stata prolungata nel gruppo Pabolizumab, la differenza tra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa a causa della dimensione del campione relativamente ridotta, ed è stato necessario un follow-up più lungo per confermarla.

A seconda che l'immunoterapia venga combinata con altri farmaci o misure terapeutiche e con la modalità di combinazione, il programma di immunoterapia neoadiuvante e immunoterapia adiuvante può essere suddiviso nelle seguenti tre modalità principali:

1. Immunoterapia singola: questo tipo di terapia comprende studi come LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] e ANVIL [7], caratterizzati dall'uso di singoli farmaci immunoterapici come (nuova) terapia adiuvante.
2. Combinazione di immunoterapia e chemioterapia: tali studi includono KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] e IMpower030 [12]. Questi studi hanno esaminato gli effetti della combinazione di immunoterapia e chemioterapia nel periodo perioperatorio.
3. Combinazione di immunoterapia con altre modalità di trattamento: (1) Combinazione con altri immunofarmaci: ad esempio, l'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) è stato combinato nel test NEOSTAR [13], l'anticorpo del gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG-3) è stato combinato nel test NEO-Predict-Lung [14] e le strutture dell'immunoglobulina delle cellule T e ITIM sono state combinate nel test SKYSCRAPER 15. Studi come la combinazione di anticorpi TIGIT [15] hanno migliorato l'effetto antitumorale attraverso la combinazione di farmaci immunitari. (2) Combinato con radioterapia: ad esempio, il duvaliumab combinato con la radioterapia stereotassica (SBRT) è progettato per migliorare l'effetto terapeutico del NSCLC precoce [16]; (3) Combinazione con farmaci anti-angiogenici: ad esempio, lo studio EAST ENERGY [17] ha esplorato l'effetto sinergico del ramumab combinato con l'immunoterapia. L'esplorazione di molteplici modalità di immunoterapia dimostra che il meccanismo di applicazione dell'immunoterapia nel periodo perioperatorio non è ancora del tutto chiaro. Sebbene l'immunoterapia da sola abbia mostrato risultati positivi nel trattamento perioperatorio, combinando chemioterapia, radioterapia, terapia antiangiogenica e altri inibitori dei checkpoint immunitari come CTLA-4, LAG-3 e TIGIT, i ricercatori sperano di migliorarne ulteriormente l'efficacia.

Non si è ancora giunti a una conclusione sulla modalità ottimale di immunoterapia per il NSCLC operabile in fase iniziale, in particolare se l'immunoterapia perioperatoria sia paragonabile alla sola immunoterapia neoadiuvante e se un'ulteriore immunoterapia adiuvante possa apportare effetti aggiuntivi significativi; mancano ancora risultati di studi comparativi diretti.
Forde et al. hanno utilizzato l'analisi ponderata del punteggio di propensione esplorativo per simulare l'effetto di studi clinici randomizzati controllati e hanno adattato i dati demografici di base e le caratteristiche della malattia tra le diverse popolazioni di studio per ridurre l'effetto confondente di questi fattori, rendendo i risultati di CheckMate 816 [1] e CheckMate 77T [8] più comparabili. Il tempo mediano di follow-up è stato rispettivamente di 29,5 mesi (CheckMate 816) e 33,3 mesi (CheckMate 77T), fornendo un tempo di follow-up ampio per osservare l'EFS e altre misure chiave di efficacia.
Nell'analisi ponderata, l'HR di EFS è risultato pari a 0,61 (IC al 95%, da 0,39 a 0,97), suggerendo un rischio inferiore del 39% di recidiva o decesso nel gruppo sottoposto a chemioterapia combinata con nabuliumab perioperatorio (modalità CheckMate 77T) rispetto al gruppo sottoposto a chemioterapia combinata con nabuliumab neoadiuvante (CheckMate 816). Il gruppo sottoposto a nebuliumab più chemioterapia perioperatoria ha mostrato un modesto beneficio in tutti i pazienti allo stadio basale, e l'effetto è stato più pronunciato nei pazienti con espressione tumorale di PD-L1 inferiore all'1% (riduzione del 49% del rischio di recidiva o decesso). Inoltre, per i pazienti che non hanno raggiunto la pCR, il gruppo sottoposto a chemioterapia combinata con nabuliumab perioperatorio ha mostrato un maggiore beneficio di EFS (riduzione del 35% del rischio di recidiva o decesso) rispetto al gruppo sottoposto a chemioterapia combinata con nabuliumab neoadiuvante. Questi risultati suggeriscono che il modello di immunoterapia perioperatoria è più vantaggioso del solo modello di immunoterapia neoadiuvante, soprattutto nei pazienti con bassa espressione di PD-L1 e residui tumorali dopo il trattamento iniziale.
Tuttavia, alcuni confronti indiretti (come le meta-analisi) non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella sopravvivenza tra immunoterapia neoadiuvante e immunoterapia perioperatoria [18]. Una meta-analisi basata sui dati dei singoli pazienti ha rilevato che l'immunoterapia perioperatoria e l'immunoterapia neoadiuvante hanno avuto risultati simili sull'EFS sia nei sottogruppi pCR che non-PCR nei pazienti con NSCLC in fase iniziale operabile [19]. Inoltre, il contributo della fase di immunoterapia adiuvante, soprattutto dopo che i pazienti hanno raggiunto la pCR, rimane un punto controverso nella clinica.
Recentemente, il Comitato consultivo sui farmaci oncologici della Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha discusso questo problema, sottolineando che il ruolo specifico dell'immunoterapia adiuvante non è ancora chiaro [20]. È stato discusso che: (1) È difficile distinguere gli effetti di ogni fase del trattamento: poiché il programma perioperatorio consiste in due fasi, neoadiuvante e adiuvante, è difficile determinare il contributo individuale di ciascuna fase all'effetto complessivo, rendendo difficile determinare quale fase sia più critica o se entrambe le fasi debbano essere eseguite contemporaneamente; (2) La possibilità di sovratrattamento: se l'immunoterapia è coinvolta in entrambe le fasi del trattamento, può causare un sovratrattamento per i pazienti e aumentare il rischio di effetti collaterali; (3) Aumento dell'onere del trattamento: un trattamento aggiuntivo nella fase di trattamento adiuvante può comportare un maggiore onere del trattamento per i pazienti, soprattutto se vi è incertezza sul suo contributo all'efficacia complessiva. In risposta al dibattito di cui sopra, al fine di trarre una conclusione chiara, sono necessari studi clinici randomizzati controllati più rigorosamente progettati per ulteriori verifiche in futuro.