Oggigiorno, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è diventata la principale causa di epatopatia cronica in Cina e persino nel mondo. Lo spettro della malattia comprende la steatoepatite epatica semplice, la steatoepatite non alcolica (NASH) e la cirrosi e il cancro al fegato correlati. La NASH è caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso negli epatociti e da danno cellulare e infiammazione indotti, con o senza fibrosi epatica. La gravità della fibrosi epatica nei pazienti con NASH è strettamente associata a una prognosi epatica sfavorevole (cirrosi e sue complicanze e carcinoma epatocellulare), eventi cardiovascolari, neoplasie extraepatiche e morte per tutte le cause. La NASH può influire negativamente sulla qualità della vita dei pazienti; tuttavia, non sono stati approvati farmaci o terapie per il trattamento della NASH.
Uno studio recente (ENLIVEN) pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM) ha dimostrato che la pegozafermina ha migliorato sia la fibrosi epatica sia l'infiammazione epatica nei pazienti con NASH non cirrotica confermata da biopsia.
Lo studio clinico di fase 2b multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto dal Professor Rohit Loomba e dal suo team clinico presso la Facoltà di Medicina dell'Università della California, San Diego, ha arruolato 222 pazienti con NASH di stadio F2-3 confermata da biopsia tra il 28 settembre 2021 e il 15 agosto 2022. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere pegozafermina (iniezione sottocutanea, 15 mg o 30 mg una volta a settimana, oppure 44 mg una volta ogni 2 settimane) o placebo (una volta a settimana o una volta ogni 2 settimane). Gli endpoint primari includevano un miglioramento ≥ allo stadio 1 della fibrosi e nessuna progressione della NASH. La NASH si è risolta senza progressione fibrotica. Lo studio ha anche condotto una valutazione della sicurezza.
Dopo 24 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti con miglioramento della fibrosi ≥ stadio 1 e nessun peggioramento della NASH, e la percentuale di pazienti con regressione della NASH e nessun peggioramento della fibrosi erano significativamente più elevate nei tre gruppi di dosaggio di Pegozafermin rispetto al gruppo placebo, con differenze più significative nei pazienti trattati con 44 mg una volta ogni due settimane o 30 mg una volta a settimana. In termini di sicurezza, la pegozafermin è risultata simile al placebo. Gli eventi avversi più comuni associati al trattamento con pegozafermin sono stati nausea, diarrea ed eritema nel sito di iniezione. In questo studio di fase 2b, i risultati preliminari suggeriscono che il trattamento con pegozafermin migliora la fibrosi epatica.
La pegozafermina, utilizzata in questo studio, è un analogo glicolato a lunga durata d'azione del fattore di crescita dei fibroblasti umani 21 (FGF21). FGF21 è un ormone metabolico endogeno secreto dal fegato, che svolge un ruolo nella regolazione del metabolismo dei lipidi e del glucosio. Studi precedenti hanno dimostrato che FGF21 ha effetti terapeutici sui pazienti affetti da NASH aumentando la sensibilità epatica all'insulina, stimolando l'ossidazione degli acidi grassi e inibendo la lipogenesi. Tuttavia, la breve emivita dell'FGF21 naturale (circa 2 ore) ne limita l'uso nel trattamento clinico della NASH. La pegozafermina utilizza la tecnologia della pegilazione glicosilata per estendere l'emivita dell'FGF21 naturale e ottimizzarne l'attività biologica.
Oltre ai risultati positivi di questo studio clinico di fase 2b, un altro studio recente pubblicato su Nature Medicine (ENTRIGUE) ha dimostrato che la pegozafermina ha anche ridotto significativamente i trigliceridi, il colesterolo non-HDL, l'apolipoproteina B e la steatosi epatica nei pazienti con ipertrigliceridemia grave, il che potrebbe avere un impatto positivo sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con NASH.
Questi studi suggeriscono che la pegozafermina, in quanto ormone metabolico endogeno, può apportare molteplici benefici metabolici ai pazienti con NASH, soprattutto perché in futuro la NASH potrebbe essere ribattezzata "steatosi epatica metabolicamente associata". Questi risultati ne fanno un farmaco potenzialmente molto importante per il trattamento della NASH. Allo stesso tempo, questi risultati positivi dello studio supporteranno l'inserimento della pegozafermina negli studi clinici di fase 3.
Sebbene sia il trattamento bisettimanale con 44 mg di pegozafermina che quello settimanale con 30 mg abbiano raggiunto l'endpoint primario istologico dello studio, la durata del trattamento in questo studio è stata di sole 24 settimane e il tasso di compliance nel gruppo placebo è stato solo del 7%, significativamente inferiore rispetto ai risultati di precedenti studi clinici della durata di 48 settimane. Le differenze e la sicurezza sono le stesse? Data l'eterogeneità della NASH, in futuro saranno necessari studi clinici internazionali più ampi e multicentrici per includere popolazioni di pazienti più ampie ed estendere la durata del trattamento per valutare meglio l'efficacia e la sicurezza del farmaco.
Data di pubblicazione: 16-09-2023